综述：异黄酮与表观遗传调控：癌症治疗的新视角

《Chemistry & Biodiversity》：Isoflavonoids and Epigenetic Modulation: Therapeutic Insights for Cancer Treatment

本文系统综述了异黄酮（IFs），特别是紫檀烷（pterocarpans）作为表观遗传调节剂在癌症治疗中的潜力。重点阐述了它们通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰及microRNAs（miRNAs）等机制，影响PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin等关键信号通路，从而在白血病（leukemia）等恶性肿瘤中诱导细胞周期阻滞与凋亡。文中特别强调了紫檀烷衍生物(+)-2,3,9-三甲氧基紫檀烷良好的药代动力学特性，为开发新型靶向“表观遗传药物”（epidrugs）提供了转化医学视角。

　　

异黄酮：连接植物化学与癌症表观遗传治疗的新桥梁

近年来，天然产物在癌症防治中的作用日益受到关注。其中，黄酮类化合物（flavonoids）因其广泛的生物活性而成为研究热点。作为黄酮类的一个重要亚类，异黄酮（Isoflavonoids, IFs）及其衍生物紫檀烷（pterocarpans）在调节表观遗传机制方面展现出独特潜力，为开发新一代抗癌药物提供了新思路。

靶向癌症中的表观遗传学

表观遗传调控是指在DNA序列不变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）等可逆机制调节基因表达。在癌症中，这些机制的失调是肿瘤发生和发展的关键驱动因素。因此，靶向表观遗传调控酶（如DNA甲基转移酶DNMTs、组蛋白去乙酰化酶HDACs）的“表观遗传药物”（epidrugs）已成为极具前景的治疗策略。

黄酮类化合物的多面手角色

黄酮类化合物是植物中常见的次级代谢产物，具有抗病毒、抗菌、抗氧化和抗炎等多种药理活性。其基本结构是一个C₆–C₃–C₆骨架。越来越多的证据表明，黄酮类化合物能够恢复在癌变过程中失调的表观遗传标记。例如，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和槲皮素（quercetin）可通过抑制DNMTs或增强组蛋白乙酰化来影响基因表达，最终诱导癌细胞凋亡。

在信号通路层面，计算生物学分析揭示了黄酮类作用靶点（如AKT1、TP53、SIRT2）之间存在复杂的相互作用网络，其中β-连环蛋白（β-catenin, CTNNB1）是关键的相互作用枢纽。这些相互作用涉及细胞存活、代谢和应激反应等核心过程。

异黄酮：专注的表观遗传调节剂

异黄酮是主要存在于大豆等豆科植物中的一类黄酮，其结构与哺乳动物内源性激素β-雌二醇相似，因此能够选择性结合雌激素受体（ERs），在激素依赖性癌症中发挥抗癌作用。

与黄酮类相比，异黄酮的表观遗传调节机制有其特点。微小RNA（microRNAs, miRNAs）的调控在异黄酮介导的作用中尤为突出。例如，染料木素（genistein）可上调miR-23b或通过负载miR-29b的纳米颗粒下调DNMT3B，从而抑制细胞增殖并诱导凋亡。其他异黄酮如鸢尾素（irigenin）和葛根素（puerarin）也分别通过调控miR-425/RIPK1通路和TRPM3/miR-204/Runx2轴来发挥保护或促分化作用。

紫檀烷：异黄酮家族中的抗癌明星

紫檀烷是异黄酮中第二大亚类，具有四环苯并呋喃-苯并吡喃结构，其6a和11a位有两个手性中心。

这类化合物具有丰富的生物活性。多项研究表明，不同的紫檀烷分子对白血病（HL-60, K562等）、乳腺癌、结肠癌等多种癌细胞系具有细胞毒性。它们的抗癌机制同样涉及表观遗传调控。例如，紫檀烷衍生物可负向调节长链非编码RNA H19的表达，或通过上调miR-425来发挥心脏保护作用。

一个备受关注的分子是(+)-2,3,9-三甲氧基紫檀烷（(+)-PTC）。该分子作为一种抗有丝分裂剂，通过阻断复制中心体的分离，导致白血病细胞周期停滞在G₂/M期。重要的是，计算机（in silico）药代动力学预测显示，(+)-PTC具有良好的胃肠道吸收性和穿越血脑屏障（BBB）的能力，且不违反利平斯基五规则（Lipinski's rule of five），这使得它成为白血病治疗中一个非常理想的候选药物。3O的基团；以及(+)（B）和(?)（C）对映体。">

共同的分子通路与药代动力学前景

尽管黄酮类、异黄酮和紫檀烷作用的表观遗传机制侧重不同，但它们都汇聚于一些共同的分子通路，如TP53信号轴，最终协调导致细胞周期阻滞和程序性细胞死亡。

在药物开发中，吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质至关重要。计算机辅助药物设计可以高效预测这些特性，加速先导化合物的筛选。如图所示的ADMET过程评估框架，整合了计算机模拟、体外和体内方法，为候选药物的全面评价提供了路线图。

利用生物可利用度雷达等工具对化合物进行筛选，可以快速评估其类药性。(+)-PTC等分子在雷达图中表现出优异的特性，预示着其良好的口服生物利用度和成药潜力。2）和水溶性（log S > ?6，按ESOL分类）。其他特征包括饱和度（sp³杂化碳的比例≥0.25）、分子柔性（可旋转键数量≤9）和合成可及性，评分从1（非常容易）到10（非常困难）。">

结论与展望

本综述系统阐明了异黄酮及其紫檀烷衍生物作为表观遗传调节剂的巨大潜力。它们通过影响miRNA网络、DNA甲基化和组蛋白修饰等多重表观遗传机制，重塑癌症相关的细胞表型。尤其针对白血病模型，已有强有力的证据支持其有效性。结合其良好的预测药代动力学特性，异黄酮类化合物有望成为开发新一代表观遗传靶向疗法的重要源泉，为癌症治疗，特别是血液恶性肿瘤的治疗开辟新的途径。未来，通过纳米载体等递送策略优化其生物利用度，将进一步释放这类天然产物的治疗潜能。