综述：药理学如何帮助我们克服作为抗病毒药物治疗新兴病原体时所面临的药物重定位挑战？以COVID-19为例

《Clinical and Translational Science》：How Can Pharmacology Help Us Overcome the Challenges of Drug Repositioning as Antivirals to Treat Emerging Pathogens? The Example of Covid-19

这篇综述文章深入探讨了COVID-19疫情期间药物重定位（Drug Repurposing）面临的药理学困境与挑战。文章批判性地指出，众多被寄予厚望的“老药”在临床中的失败，源于对其药代动力学/药效学（PK/PD）参数（如EC50与临床可达浓度间的鸿沟、口服生物利用度、肺部扩散能力）的忽视，以及对不相关细胞模型（如Vero E6细胞）和实验假象（如磷脂沉积症）的过度依赖。作者强调，未来应对新发传染病时，必须基于稳健的药理数据和严谨的临床试验设计，审慎选择候选药物。

　　

引言：紧急需求下的捷径探索

新冠疫情（COVID-19）的爆发，凸显了对新型病原体有效疗法的迫切需求。药物重定位，即利用现有药物治疗新适应症，因其具有已知安全性、现成生产和潜在快速应用的优势，成为应对危机的首选策略。以氯喹/羟氯喹和阿奇霉素为代表的众多药物被迅速投入临床研究。然而，与最初的乐观预期相反，这场大规模的“老药新用”行动最终并未产生成功的治疗方案。本文将深入剖析其背后的药理学和方法学原因。

过度依赖有限的临床前模型

许多临床研究的启动是基于不够充分的临床前数据，这些模型的固有局限性未被充分考虑。

细胞系的适用性差异：并非所有细胞系都是研究SARS-CoV-2的合适模型。例如，非洲绿猴肾细胞（Vero E6细胞）是早期病毒分离和扩增的常用工具，但它缺乏人类细胞中关键蛋白TMPRSS2的表达，而TMPRSS2是SARS-CoV-2进入细胞的主要途径之一。因此，在Vero E6细胞中观察到的药物抗病毒活性（如阿奇霉素的EC₅₀为2.1 μM），在更贴近人体生理状况的人类细胞系（如Caco-2、Calu-3细胞）中可能并不存在，这直接导致了从体外到体内疗效的转化失败。

未能使用复杂模型进行验证：相比简单的细胞系，人呼吸道表皮（HAE）模型和动物模型能提供更逼真的病理生理环境。研究显示，在Vero E6细胞中显示活性的氯喹/羟氯喹以及阿奇霉素，在HAE模型或仓鼠、非人灵长类动物模型中均未能表现出抗病毒效果。这警示我们，初步的体外筛选结果必须在更高级的模型中加以验证。

磷脂沉积症导致的误导性结果：这是一个关键但常被忽略的混杂因素。许多药物（如阿奇霉素、氯喹）是阳离子两亲性药物，可在体外诱导细胞产生磷脂沉积症，这种细胞内的脂质积累本身就能非特异性地抑制病毒复制。因此，在细胞实验中观察到的“抗病毒活性”可能只是药物毒性的副产品，而非特异性的药理作用，这解释了为何在动物和临床研究中无效。

缺乏对药代动力学/药效学（PK/PD）数据的考量

这是药物重定位失败的核心药理学原因。许多药物在临床中无法达到体外实验有效的浓度。

EC₅₀与临床可达血药浓度的鸿沟：多个药物因这一鸿沟而注定失败。

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  洛匹那韦：抑制SARS-CoV-2所需的EC₅₀（26 μM）远高于其在HIV患者中能达到的血药峰浓度（15-19 μM）。
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  法匹拉韦：其EC₅₀（204 μM）极高，即使在埃博拉患者中使用超大剂量，其血药谷浓度仍低于有效水平。
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  伊维菌素：体外有效的浓度（EC₅₀约2.5 μM）比人类可耐受剂量下能达到的最大血药浓度（约130 nM）高出两个数量级。

忽视蛋白结合与活性代谢物：体外实验中的药物直接接触细胞，而体内药物大部分与血浆蛋白结合，只有游离部分能发挥作用。例如，洛匹那韦的血浆蛋白结合率超过98%，其游离药物浓度比体外EC₅₀低22-84倍。法匹拉韦作为前药，需要细胞内磷酸化才具活性，这些因素都进一步降低了体内有效药物浓度。

低口服生物利用度：氯硝柳胺是一种有潜力的抗病毒药物，但其极低的口服生物利用度和几乎完全的蛋白结合，导致无论口服还是吸入制剂，都难以在肺部达到抑制病毒所需的有效浓度。

低肺部扩散：SARS-CoV-2主要感染肺部，药物需要充分渗透至肺组织。硝唑尼特在体外和HAE模型中显示活性，但由于其高蛋白结合率和有限的肺部扩散，在动物模型中未能显示出抗病毒疗效。

低选择指数与窄治疗窗：地尔硫?的抗病毒活性伴随着较高的细胞毒性，其选择指数（CC₅₀/EC₅₀）低于10，意味着其“抗病毒”效应更可能源于细胞损伤而非特异作用。羟氯喹本身治疗窗窄，与同样延长QT间期的阿奇霉素联用，增加了致命性心律失常的风险，某些分析认为这可能导致了额外的住院死亡。

临床研究的局限性与反思

许多临床试验本身存在设计缺陷，如样本量小、终点指标临床意义不明确（如关注病毒血清阳性而非临床结局）、使用不恰当的对照等。回顾性观察性研究的固有偏倚也误导了后续随机对照试验（RCT）的方向。大量重复、设计不佳的试验不仅浪费了宝贵资源，还可能因产生误导性证据或引发安全问题而损害公众对科学的信任。

讨论与未来方向

所有针对COVID-19的药物重定位临床试验均未成功。与之形成对比的是，最终被证实有效的抗病毒药物——莫努匹拉韦、奈玛特韦和瑞德西韦——要么是全新设计，要么是已在抗病毒研发管线中的药物。它们的成功得益于扎实的临床前PK/PD评估（如奈玛特韦的EC₅₀低至77.9 nM）、在相关模型（如HAE）中的验证以及严谨的临床试验。

未来的大流行应对策略必须吸取教训：1. 强化早期筛选：优先选择PK/PD参数优良（如EC₅₀低、口服生物利用度高、肺部渗透好）的候选药物，并在生理相关性高的模型（如HAE、非人灵长类动物模型）中验证。2. 优化临床设计：基于坚实证据开展设计严谨的临床试验，避免资源浪费和伦理风险。3. 加强协调与透明：通过全球协调机制避免研究重复，并确保所有研究结果（无论阳性阴性）的透明公开。4. 促进公私合作：产业界与学术界的紧密合作，以及监管机构的快速审评通道，对于加速真正有效新药的研发至关重要。

总之，药物重定位并非应对新发传染病的万能捷径。缺乏对药理学基本原理的尊重和对科学严谨性的坚持，即使是出于最紧急的善意，也可能导致徒劳无功甚至有害的尝试。面对未来的健康危机，我们必须以COVID-19的经验为鉴，将资源与希望投向那些真正基于科学、经得起推敲的治疗策略。