《Medical Image Analysis》：Enhancing Uncertainty Assessment in Dynamic PET Imaging with Residual Permutation and Clustering
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定量正电子发射断层扫描（PET）在疾病诊断和疗效监测中广泛应用，但其动力学参数可靠性受不确定性量化方法制约。现有贝叶斯方法计算成本高，自助法对噪声敏感，深度学习方法依赖大数据且缺乏物理尺度敏感性。本研究提出基于聚类的残差置换（RP）框架，通过K-means聚类将时空同质区域残差进行置换，结合Huber损失和弹性网络正则化，有效分离噪声与真实信号。在模拟数据和临床总 body PET数据验证中，RP不确定性估计与噪声水平线性相关，保持物理参数差异特性，计算效率较传统方法提升2个数量级，且无需训练数据或先验知识。
Kun Ma|Fangxiao Cheng|Wei Liu|Wenrui Shao|Yalei Yang|Nan Li|Xiangxi Meng|Zhaoheng Xie
北京大学健康科学中心医学技术研究所，北京，100191，中国
摘要 定量正电子发射断层扫描（PET）被广泛用于疾病诊断和治疗监测，但其动力学参数的可靠性依赖于稳健的不确定性量化。现有的贝叶斯方法计算要求较高，自助法对噪声敏感，而最近的深度学习模型通常需要大型训练数据集，并且缺乏对物理尺度的敏感性。为了解决这些限制，我们提出了一种基于聚类的残差排列（RP）框架，用于动态PET中的不确定性估计。该方法通过在对动力学上同质的簇内排列拟合残差来生成伪时间-活性曲线（TACs），在保留时空噪声特性的同时避免在不同区域之间错误分配噪声。为了确保残差的合理构建，我们引入了带有Huber损失和弹性网正则化的规则化模型，以提高数值稳定性并防止过拟合。在模拟数据（TACs和XCAT–OSEM重建）和临床全身PET上的广泛验证表明，RP产生的不确定性估计与噪声水平成比例，并保留了动力学参数之间的预期物理差异。与参考基线相比，所提出的框架提供了一种无分布依赖、无需训练且计算效率高的体素级不确定性量化方法。总体而言，RP填补了昂贵的贝叶斯推断和数据密集型深度学习之间的实际差距，提供了一种稳健且可在临床中应用的不确定性感知动态PET分析方法。所提出的RP方法和参考方法的代码可在以下链接获取：
https://github.com/CullenMa/RP 。
引言 不确定性分析系统地识别和量化信号检测中的潜在误差，这对于提高基于图像的诊断的准确性和可重复性至关重要（Havsteen等人（2017年），Harding等人（1987年），Shukla和Kumar（2006年））。这在正电子发射断层扫描（PET）成像中尤为重要，因为不确定性会显著影响代谢参数估计的可靠性。PET通过动力学建模实现了生理参数的定量估计，在肿瘤学、神经学和心脏病学中发挥着关键作用。然而，这些参数估计的可靠性常常受到PET数据固有的低信噪比（SNR）、重建伪影和复杂的示踪剂动力学模型的影响。如果没有严格的不确定性量化，噪声引起的波动可能会被误认为是生物异质性，从而严重削弱诊断的信心。
在动态PET动力学参数中进行稳健的不确定性评估的临床需求已经得到充分认可。在肿瘤学中，不确定性估计有助于确定动力学参数的变化是真实的肿瘤反应还是治疗相关的变异，从而提高复发评估和治疗监测的信心（Dimitrakopoulou-Strauss等人（2021年），Wumener等人（2022年），Wumener等人（2024年）。在神经学中，明确的不确定性量化支持在低信号条件下过滤不可靠的参数估计，从而检测神经退行性疾病中的微妙代谢异常（Na等人（2024年）。在心脏病学中，不确定性图有助于解释心肌灌注和血流储备，帮助区分真正的缺血和伪影，并支持再血管化决策（Biglands等人（2018年），Di Carli（2023年），Partarrieu等人（2022年）。量化这些估计的不确定性可以确保观察到的变化反映了真实的生物变异而不是测量变异，从而增强临床医生在诊断、治疗计划和监测过程中对基于参数的生物标志物的信心。
自1997年（Wang和Qi（2009年）以来，不确定性评估取得了显著进展，特别是通过应用贝叶斯框架（Zhou等人（2013年），He等人（2023年）），该框架将先验知识与观测数据结合起来评估PET图像中的代谢参数和不确定性。尽管这些方法在特定场景中被证明是有效的，但它们通常受到不准确的先验假设或不适当的似然函数设置的限制。近年来，开发了各种深度学习技术（Cui等人（2022年），Sudarshan等人（2021年）来估计PET成像中的不确定性。这些方法在一系列应用中显示出有希望的结果，然而，PET数据的独特噪声模式和示踪剂动力学的复杂性仍然是准确不确定性估计的主要障碍。
此外，详细的采集信息最初捕获在列表模式下，但由于存储限制，这些信息经常被丢弃，这限制了直接在投影域进行不确定性分析的可行性（He等人（2023年），Cui等人（2022年）。为了克服这一挑战，（O’Sullivan等人（2021年）的开创性工作开发了一种基于图像域的自助法，该方法基于广义线性模型（GLM）来高效估计动态PET成像中的不确定性。它通过拟合残差捕获PET数据中固有的时空模式和局部偏斜，生成多个自助样本来估计代谢参数的不确定性。尽管这种方法在解决不确定性估计的某些方面表现出有希望的性能，但PET数据的独特噪声模式以及示踪剂动力学的复杂性仍然构成挑战。具体来说，残差的过拟合可能导致将随机波动误认为是真实的生物过程，从而削弱通过自助重采样生成的伪PET图像中TACs的稳定性。
在本文中，我们介绍了一种新颖的残差排列（RP）方法来生成用于不确定性分析的伪样本。所提出的方法直接操作拟合残差，而不依赖于特定的分布假设。RP使用聚类将PET数据中具有相似特征的TACs分组，然后随机重新分配簇内的残差。这种策略最小化了高噪声残差被错误分配到低噪声簇的风险，从而保持了局部变异的统计完整性。在线性模型拟合过程中，引入了Huber损失（Meyer（2021年）来处理异常值并加速稳定区域的收敛。同时，将弹性网正则化纳入损失函数中以减轻过拟合，从而鼓励模型捕捉潜在信号而不是噪声，同时适应PET数据的特征噪声结构。
本文的结构如下：第2节回顾了医学成像中不确定性评估的各种概率和非概率方法。第3节详细介绍了所提出的RP技术及其背后的原理。第4节描述了数据收集和预处理程序，随后进行了全面实验以评估RP在不确定性评估中的有效性。最后，第5节讨论了结果的重要性，将我们提出的方法与现有方法进行了比较，并指出了其局限性。
相关工作 医学成像数据中的不确定性评估促使研究人员采用了多种方法，每种方法都有其独特的优势和局限性。这些方法可以大致分为概率和非概率方法。 概率方法，特别是贝叶斯推断技术（Wallman等人（2014年）；Zhou等人（2020年）；Blundell等人（2015年），为不确定性估计提供了数学上的框架。然而，它们对选择非常敏感
方法 在本节中，我们描述了所提出的基于聚类的残差排列方法（RP），该方法旨在增强对数据波动和噪声干扰的鲁棒性。如图1所示，所提出的方法结合了TACs聚类、线性混合建模和残差排列来量化动态PET成像中的不确定性。
实验 在本节中，我们首先介绍实验设置和实现细节，然后在第4.1节中比较了各种不确定性评估方法在模拟数据中的噪声感知能力。随后，在第4.2节中，我们比较了临床数据中不同组织的不确定性，并展示了相应的代谢参数不确定性估计。
讨论 在这项研究中，我们提出了一种基于聚类的残差排列（RP）框架，用于动态PET成像中的稳健不确定性量化。通过将K-means聚类与规则化线性混合模型相结合，所提出的方法有效地将噪声与动力学信号分离。在模拟和临床数据集上的验证表明，RP能够精确跟踪噪声引起的波动，特别是在低SNR区域，为动力学参数提供了可靠的置信度指标
结论 在这项研究中，我们提出了一种基于聚类的残差排列（RP）框架，以解决动态PET成像中稳健不确定性量化的挑战。通过将K-means聚类与使用Huber损失和弹性网正则化的线性混合模型相结合，我们确保了TACs的稳定拟合。与依赖于严格先验假设的传统概率方法不同，所提出的RP策略建立了一种灵活的数据驱动重采样机制。这使得
CRediT作者贡献声明 Kun Ma： 撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，验证，监督，软件，项目管理，方法学，调查，数据管理，概念化。Fangxiao Cheng： 方法学。Wei Liu： 资源。Wenrui Shao： 监督，软件，方法学，数据管理。Yalei Yang： 撰写 – 原始草稿，监督。Nan Li： 资源。Xiangxi Meng： 撰写 – 审稿与编辑，监督，资源，数据管理。Zhaoheng Xie： 撰写 – 审稿与
利益冲突声明 Zhaoheng Xie报告称获得了中国自然科学基金（62394311，62394310）的财政支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢 本研究得到了中国自然科学基金（62394311，62394310）、北京自然科学基金（Z210008）、国家生物医学成像设施资助以及北京大学健康科学中心的启动资金的支持。作者感谢Zhengkun Dong和Xin Zhao在低剂量PET模拟和PET图像重建方面的贡献。作者还使用了OpenAI的ChatGPT来协助手稿准备。具体来说，咨询了LLM以
