《Epilepsia》：Rhythms in longitudinal thalamic recordings are linked to seizure risk
编辑推荐：
本综述基于长期丘脑深部记录（LFP），首次揭示了前丘脑核（ANT）局部场电位theta/alpha（4-12 Hz）节律与癫痫发作风险的内在关联，证实了昼夜节律（Circadian）及多日周期可作为预测药物难治性癫痫发作的新兴生物标志物，为个体化神经调控（DBS）和发作预报提供了直接电生理依据。
引言
癫痫发作的不可预测性是其临床管理面临的主要挑战之一。大量文献记载，癫痫发作在个体中存在每日（昼夜节律）和多日的周期性规律，这与睡眠、压力、饮食、运动等长期因素相关。这些节律性模式为理解癫痫发作的内在机制以及改善发作预测和个体化管理策略提供了机会。特别是随着植入式设备如美敦力Percept PC系统的应用，使得对深部脑结构如前丘脑核（ANT）——目前美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准的用于治疗药物难治性癫痫的深部脑刺激（DBS）靶点——进行长期连续记录成为可能。
研究目的与方法
本研究旨在评估ANT的长期局部场电位（LFP）记录是否呈现出与癫痫发作相关的昼夜节律和多日周期，并探讨这些节律信息是否可用于支持癫痫发作风险预测。研究纳入了7名植入美敦力Percept PC系统进行ANT-DBS治疗的药物难治性癫痫患者，对其在家中长期记录的theta/alpha（4–12 Hz）频段LFP功率以及自我报告的发作日志进行分析。研究采用小波变换和希尔伯特变换识别LFP中的节律性周期，并通过循环统计方法量化癫痫发作与这些周期之间的相位锁定关系。随后，研究构建了高斯过程回归（GPR）模型，利用这些周期的瞬时相位和幅度来预测短期癫痫发作风险。
主要研究结果
3.1 前丘脑核局部场电位记录的总体特征
研究共分析了总计7.37年的家庭LFP记录数据。所有七名参与者的ANT-LFP均显示出显著的昼夜节律和/或多日周期。其中一名参与者（P1）的记录尤为典型，数据显示其右侧ANT-LFP功率在夜间升高，白天降低，呈现清晰的昼夜节律模式。通过互信息置换检验，七名参与者中有六名至少在单侧半球表现出显著的LFP功率昼夜节律调制。
3.2 癫痫发作与前丘脑核节律的相位锁定
关键发现之一是，自我报告的癫痫发作与ANT-LFP的昼夜及多日周期存在显著的相位锁定。这意味着癫痫发作倾向于集中发生在这些节律周期的特定相位上。例如，在部分参与者中，发作多锁定在昼夜周期的上升阶段。此外，有四名参与者的发作还与检测到的多日LFP周期（例如，约7天或更长的周期）相位锁定。这一发现将丘脑活动节律与临床发作事件直接联系起来。
3.3 基于节律的癫痫发作预测性能
研究评估了三种GPR模型在癫痫发作预测中的表现：模型1仅使用LFP周期相位；模型2结合使用LFP周期的瞬时幅度和相位；模型3则仅基于发作日记推导的周期模式。结果显示，仅使用相位的模型（模型1）在所有参与者中均未达到优于随机预测的水平。然而，当加入周期的瞬时幅度信息后（模型2），七名参与者中有四名的预测性能显著优于随机水平。这清楚地表明，LFP周期的瞬时幅度为癫痫发作风险提供了超越单纯相位信息的补充性预测价值。尽管基于发作日记的模型（模型3）取得了最佳的整体表现，但结合神经生理信号（LFP）的模型为理解发作背后的生物学机制提供了更直接的依据。
3.4 昼夜节律功率与癫痫发作频率的关联
研究进一步分析了LFP昼夜节律的长期调制与临床结局的关联。结果显示，在七名参与者中的五名，其优势半球（即节律调制更强的一侧）的昼夜周期功率与月发作频率呈正相关趋势。虽然基于所有参与者数据的线性回归模型未达到统计学显著性（p= 0.1），但这一趋势表明，当ANT的昼夜节律活动更强时，患者的癫痫发作风险可能更高。此外，在部分长期记录的患者（如P1和P3）中，观察到昼夜节律功率随着时间推移而逐渐减弱的现象。
讨论与意义
本研究首次证实，在药物难治性癫痫患者中，源自治疗靶点ANT的长期LFP记录普遍存在与癫痫发作风险相关的节律性大脑活动。研究发现，不仅癫痫发作的时间与这些节律的特定相位相关，而且节律的瞬时幅度是预测发作风险的关键信息。这提示，追踪丘脑活动的动态变化（包括相位和幅度）可能成为一种有价值的生物标志物，用于更精准的发作预测。
本研究的发现具有多重意义。首先，它为ANT-DBS治疗癫痫的机制提供了新的见解，提示DBS可能通过调制这些与发作风险相关的内在脑节律来发挥疗效。其次，研究表明利用植入式设备记录的深部脑信号进行发作预测具有可行性，为未来开发闭环、自适应的神经调控策略奠定了基础。最后，观察到昼夜节律功率与发作频率的正相关趋势，尽管仍需更大样本验证，但提示监测ANT节律强度或许能作为评估患者长期疾病状态或治疗反应的辅助指标。
局限性与未来方向
本研究也存在一些局限性。主要依赖自我报告的发作日记，其准确性可能影响分析的可靠性。此外，回顾性研究设计和较小的样本量限制了在群体水平上确定节律相位偏好普适性的能力，也影响了部分关联分析的统计效力。GPR模型虽然在判别性能上表现良好，但在概率校准方面存在不足，且计算成本较高，不利于临床实时应用。
未来研究需要在更大规模的前瞻性队列中，结合更客观的发作检测手段（如可穿戴设备），来验证和深化这些发现。此外，探索ANT其他频段（如慢伽马频段）的活动节律、考察节律与非周期性神经活动成分的关系，以及分析ANT与其他脑区之间的功能连接动态，都可能为癫痫发作预测提供更丰富、更稳健的生物标志物。
结论
总之，本研究提供了有力证据，表明ANT中的LFP周期在药物难治性癫痫患者中普遍存在，并且与癫痫发作风险密切相关。通过将LFP周期的瞬时幅度信息整合到预测模型中，可以显著提升发作预测的性能。大多数参与者表现出的昼夜节律调制与临床结局的关联趋势，为进一步探索循环生物标志物在癫痫个体化临床管理中的应用铺平了道路。未来的大规模前瞻性研究将有助于明确这些关联，并推动基于节律的生物标志物最终整合到精准神经调控治疗之中。
