《Epilepsia》：Evolution of the European Medicines Agency clinical guidelines for epilepsy drug development between 2010 and 2025: A comparative analysis by the ILAE Task Force on Regulatory Affairs
编辑推荐：
本综述系统性比较了EMA癫痫药物临床研究指南2010版与2025版的异同，揭示了监管思路如何适应癫痫治疗的新挑战，尤其是在儿科、罕见癫痫及未满足的临床需求领域。文章强调了术语更新、新试验设计（如时间-事件设计）以及对非发作结局（功能、生活质量）的重视，反映了从抗癫痫药（AED）到抗发作药（ASM）的范式转变与监管科学的进步。
指南演进背景与分析方法
欧洲药品管理局（EMA）关于癫痫药物临床研究的指南，在2025年迎来了其第三版修订。这一最新版本由EMA的人用药品委员会（CHMP）在2025年采纳并生效，距上一版本（2010年）已过去十五年。本综述旨在系统性地比较这两个版本，深入剖析其间引入的重大修订，以揭示监管机构在应对癫痫治疗领域新挑战时，其指导原则如何随之演变。国际抗癫痫联盟（ILAE）的法规事务工作组全程参与了本次修订的咨询过程，并在此基础上完成了此次比较分析。
指南的主要结构变化与范围拓展
与2010版指南相比，2025版在整体结构上保持了大致相似，但细节上进行了重要重组。一个显著变化是将2010版中关于“临床研究策略与步骤”的方法学部分（4.5节），整合到了新版更广泛的“研究设计”章节（第6节）。同时，针对儿童和老年人群的研究部分被独立出来，凸显了其重要性。
更重要的是，新版指南极大地拓宽了其适用范围。2010版指南主要侧重于探讨抗发作药物（ASM）对成人局灶性癫痫和特定综合征中发作的影响。而2025版则明确将发育性及癫痫性脑病（DEE）、新生儿期发作以及癫痫持续状态（SE） 的ASM研究纳入其中。关于儿童癫痫的章节篇幅大幅增加（从507词扩展到1956词），反映了对这部分高度未满足需求人群的重视。新版指南还更加强调需要探索发作之外的结局，包括认知、神经运动、行为以及生活质量方面的指标。
术语更新：对接现代分类体系
新版指南在术语上实现了重要更新，与ILAE最新的分类体系保持一致。它将2017年ILAE发作分类和2022年综合征分类的概念融入其中，采用了“局灶性起源发作”、“全面性强直-阵挛发作”等现代术语。与此同时，长期沿用的“抗癫痫药（AED）”一词被替换为“抗发作药物（ASM）”，这与ILAE的现行推荐术语完全一致。尽管一些旧的综合征名称（如“West综合征”）仍在指南中被提及，但DEEs已被认可为一组具有独特疾病学特征的疾病。
未变的基石与新增的亮点
许多核心原则在2025版指南中得到了延续。随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，以及针对特定发作类型的疗效评估要求依然被强调。在添加治疗研究中，使用50%应答率作为主要终点、首选平行组设计的建议也未改变。
然而，新版指南也引入了多个重要的新概念和灵活性：
- 1.
新试验设计：对于添加研究，时间-事件设计（例如时间到第n次发作）现在被认为是可用于确证性研究的可接受方案，尽管不建议将其作为临床开发计划中的唯一设计。这种设计有助于缩短试验周期，减少患者暴露于安慰剂或无效治疗的时间。
- 2.
单药治疗指征的监管新思路：这是本次修订的一大亮点。新版指南明确承认，以往在初诊患者中进行的、以活性药物为对照的非劣效性单药治疗试验，常常因大多数患者长期无发作而缺乏检测灵敏度。因此，指南提出，在满足特定条件的情况下，添加治疗研究的数据可以外推至单药治疗指征。这些条件包括ASM的作用机制、添加治疗研究中疗效数据的稳健性、暴露-反应关系以及与合并用药无关的疗效一致性等。如果外推不可行，指南则推荐进行至少12个月的随机、标准治疗对照、开放标签研究，以治疗保留率为主要终点。
- 3.
儿科研究的详细指导：2025版指南大大扩展了儿科ASM研发的指导内容。对于局灶性发作，指南重申了在参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）E11A指南的基础上，可将成人的疗效数据外推至儿童的可能性，并且不再提及过去4岁的年龄分界线。对于发育性及癫痫性脑病（DEE） 等罕见癫痫，指南认识到可能需要调整试验设计和终点，甚至提到，对于特定的罕见DEE亚组，有限的病例数内采用N-of-1研究设计（即在单个受试者中进行多次交叉试验，包含1-2个安慰剂治疗期）来支持疗效可能是可接受的。指南还讨论了疾病修饰治疗，指出这需要证明治疗能影响潜在的病理生理过程，并对发作以及神经运动、认知和行为发育产生有益影响。
- 4.
全新的章节：针对此前被忽视的高需求领域，2025版指南引入了两个全新的专门章节：
- •
新生儿癫痫发作：此章节详细阐述了在新生儿中研发ASM的独特挑战，强调必须使用连续多通道视频脑电图（EEG） 进行准确的发作检测，因为电发作可能缺乏临床关联。主要疗效终点建议为预定义时间段内的发作无负荷期（即EEG上无发作活动）。指南还明确了长期安全性随访（至少18-24个月）的重要性。
- •
癫痫持续状态及其他发作急症：该章节强调此指征需要独立的临床开发。它区分了三种临床情景：急性SE的治疗、SE复发的预防以及（超）难治性SE的治疗和预防。对于急性SE，主要终点应为规定时间窗内的持续性发作停止；对于预防复发，主要终点应为终止发作的治疗作用消失后无复发；对于难治性SE，则推荐将功能性结局作为主要终点。
讨论与未来展望
2025版EMA指南的修订反映了癫痫药物研发格局的变化，更侧重于儿科癫痫、罕见癫痫以及其他未满足需求高的指征。术语的更新促进了科学交流的一致性，而新引入的监管思路（如单药指征的外推、时间-事件设计的接受）则有望使药物研发更加高效，并与美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构的做法更趋一致。
尽管如此，指南在SE试验的比较药物选择、功能性结局的具体定义、以及针对更广泛罕见癫痫综合征的指导等方面，仍有进一步明确和细化的空间。展望未来，随着疾病修饰疗法（包括小分子药物、反义寡核苷酸和基因疗法）的兴起，需要制定更具体的指导原则。同时，如何更好地将和验证非发作结局纳入疗效评估体系，以全面捕捉治疗对癫痫患者的影响，也是未来发展的重要方向。
总而言之，通过对比2010年和2025年的EMA指南，可以清晰地看到监管科学的显著进步。这些更新不仅与最新的科学进展（包括ILAE术语）保持一致，弥合了区域间的监管差异，还覆盖了此前被忽略的领域，并启用了更高效的试验设计，最终旨在加速为所有癫痫患者，尤其是那些需求最为迫切的群体，带来新的治疗希望。
