STARD4-AS1 通过靶向 miR-204-3p/FLI1 促进冠状动脉疾病的发展，并调节内皮功能障碍

《Microvascular Research》：STARD4-AS1 promotes coronary artery disease and modulates endothelial dysfunction by targeting miR-204-3p/FLI1

冠心病患者血清及外周血单核细胞中STARD4-AS1表达显著升高，并与低密度脂蛋白胆固醇水平正相关，具有诊断价值。体外实验证实STARD4-AS1通过调控miR-204-3p/FLI1通路影响缺氧人冠状动脉内皮细胞功能，抑制LDH释放、MDA堆积及单核细胞粘附，提示其作为治疗靶点和生物标志物的潜力。

　　

元莉 | 刘莉

攀枝花市中西医院全科医学系，中国攀枝花市，617000

摘要

背景

冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球范围内导致死亡和残疾调整寿命年损失的主要原因。本研究旨在阐明类固醇生成急性调节蛋白相关脂质转移结构域含4-反义RNA 1（STARD4-AS1）在CAD中的表达、细胞功能及其可能的调控机制。

方法

使用GSE113079数据集来识别所研究的lncRNA。通过RT-qPCR方法测量了88名CAD患者和72名健康参与者血清中的STARD4-AS1水平。在转染STARD4-AS1 siRNA后，对人类原代冠状动脉内皮细胞（HCAECs）进行了体外功能测定。细胞功能测定包括单核细胞粘附、乳酸脱氢酶（LDH）释放以及丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。通过双荧光素酶报告基因检测方法预测并验证了STARD4-AS1的下游miRNA。

结果

GSE113079数据集显示CAD患者外周血单核细胞中的STARD4-AS1水平显著升高。CAD患者的血清中STARD4-AS1水平也升高。STARD4-AS1的上调与LDL-C水平呈正相关，并具有CAD的诊断价值。在缺氧条件下，敲低STARD4-AS1可以减轻LDH释放、MDA水平、细胞内LDL-C含量以及单核细胞对HCAEC的粘附。miR-204-3p被确定为STARD4-AS1的靶miRNA，而Friend白血病病毒整合1（FLI1）是miR-204-3p的靶基因。抑制miR-204-3p可以抵消STARD4-AS1在缺氧条件下对HCAEC的功能抑制作用。

结论

STARD4-AS1可以在缺氧条件下调节内皮细胞的功能。本研究突显了其作为CAD新治疗靶点和有前景的循环生物标志物的潜力。

引言

冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球范围内导致死亡和残疾调整寿命年（DALYs）损失的主要单一原因，其中大部分负担集中在低收入和中等收入国家（Ralapanawa和Sivakanesan，2021；Martin等人，2025）。由于肥胖、糖尿病和久坐生活方式的全球发病率不断上升，预计到2050年CAD的年死亡人数将翻倍（Zaman等人，2025）。关于CAD的定义，目前普遍认为它指的是心外膜血管阻塞，从而导致心肌缺血。尽管新的理论框架强调了内皮功能障碍、炎症和微血管疾病，但识别具有血流动力学意义的狭窄仍然是临床诊断和风险分层的基石。据报道，早期检测CAD和预防动脉粥样硬化性CAD每年可以防止约870万人死亡（Zaman等人，2025）。循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、富含甘油三酯的脂蛋白增加以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低与CAD风险密切相关（Khera和Kathiresan，2017）。目前CAD的治疗管理主要追求两个目标：降低长期心血管风险以改善生存率，以及缓解症状以提高生活质量。迄今为止，最有效的延长寿命的干预措施是小分子药物（Huang等人，2025；Saravanan等人，2024）。研究CAD疾病的分子机制有助于开发新的分子靶点药物。

目前的假设认为长链非编码RNA（lncRNAs）在生物过程中发挥独特的调控作用。已经进行了多项研究以确定lncRNAs在CAD发病机制中的潜在作用。例如，CAD患者外周血单核细胞中IFNG-AS1和ZEB2-AS1的失调可能参与CAD的发病机制（Rafiei等人，2022）。TONSL-AS1可以结合miR-197，抑制人类原代冠状动脉内皮细胞（HCAECs）的凋亡（Guo等人，2018）。lncRNA ANRIL在内皮细胞中的过表达可以减少单核细胞对HCAEC的粘附（Cho等人，2019）。最近，lncRNA类固醇生成急性调节蛋白相关脂质转移结构域含4-反义RNA 1（STARD4-AS1）被确定为通过促进铁死亡参与致癌过程的因子（Li等人，2024a）。据报道，STARD4-AS1位于心肌细胞周期停滞的调控网络中，可作为心脏再生策略的靶点（Shiri等人，2025）。然而，STARD4-AS1在CAD中的作用尚未得到充分探索。

在本研究中，我们从GEO数据集中观察到STARD4-AS1的失调。随后检测了CAD血清样本中的STARD4-AS1水平。使用氧化应激相关指标（包括丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）、细胞损伤标志物（乳酸脱氢酶（LDH））以及单核细胞粘附测定来评估STARD4-AS1在缺氧暴露的HCAEC中的作用。并对STARD4-AS1进行了下游靶点分析，以揭示可能的分子机制。

生物信息学分析

从基因表达组学（GEO）数据库中获取了一个与CAD相关的外周血单核细胞（PBMC）数据集（GSE113079，包含93名CAD患者和48名健康对照组）。使用原始平台文件（GPL20115），通过将序列与GRCh38人类基因组对齐，并通过Homo_sapiens.GRCh38.99.gtf注释文件将Ensembl IDs映射到基因符号，仅保留标记为“lncRNA”的条目，从而重新注释探针。然后使用……

CAD患者中STARD4-AS1表达升高

对GSE113079数据集的分析显示，CAD患者外周血单核细胞（PBMCs）中的STARD4-AS1表达水平显著升高（图1A）。这一观察结果通过临床验证得到了进一步证实。实验组包括88名CAD患者，对照组由72名年龄和性别匹配的健康个体组成。与健康参与者组相比，STARD4-AS1显著上调

讨论

研究表明，lncRNAs在CAD的发病机制中起着关键作用，通过调节不同类型细胞中的多种细胞过程，导致内皮细胞损伤、血管生成和斑块形成（Wu等人，2023）。有人假设某些lncRNAs在CAD患者中可能上调，而其他lncRNAs可能显著下调（Kang等人，2021）。这种差异表达谱使lncRNAs成为评估疾病的有希望的生物标志物

结论

总之，本研究报告了CAD患者中STARD4-AS1的高表达，并且体外实验表明STARD4-AS1可能在缺氧条件下调节脂质功能障碍和内皮细胞损伤。

CRediT作者贡献声明

元莉：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究，正式分析，数据管理，概念化。刘莉：撰写 – 审稿与编辑，方法学，研究，正式分析，数据管理，概念化。

资助

本研究的准备工作未获得任何资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。