综述：线粒体相关膜与致幻剂疗法在阿尔茨海默病中的作用

《Neuroscience》：Mitochondria-associated membranes and hallucinogenic therapy in Alzheimer’s disease

本文综述了传统淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白假说的局限，提出线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的核心驱动因素。文章重点探讨了线粒体相关膜（MAMs）在细胞器通讯中的作用，并假设经典致幻剂（如DMT、裸盖菇素）可能通过激活5-HT2A和Sigma-1（Sig-1R）受体，修复线粒体功能、抑制神经炎症并促进突触可塑性，为AD的疾病修正治疗提供了新的机制性研究框架。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种神经退行性疾病，传统观点认为其病理核心是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内神经原纤维缠结（由过度磷酸化的Tau蛋白构成）。然而，抗Aβ疗法在临床上的有限成功，促使科学界寻找新的致病机制。线粒体，作为细胞的能量和信号枢纽，其功能障碍日益被认为是AD的早期驱动力，与神经炎症、突触衰竭和能量崩溃密切相关。与此同时，经典致幻剂（如裸盖菇素、LSD、DMT）因其在调节意识状态之外的神经生物学效应，成为了神经精神疾病研究的新兴工具。本综述提出一个假设模型：这些化合物可能通过靶向线粒体功能和相关通路，为AD提供一种多靶点的干预思路。

传统阿尔茨海默病观点的局限

AD的标志是Aβ斑块和Tau蛋白缠结。淀粉样蛋白假说认为，淀粉样前体蛋白（APP）被β-和γ-分泌酶异常切割，产生易于聚集的Aβ_1–42，进而形成斑块并引发级联反应。然而，约25–30%的健康老年人脑中也有显著淀粉样蛋白沉积，且斑块清除并未能有效阻止认知损伤。同样，靶向Tau蛋白过度磷酸化（如通过抑制GSK-3β）的策略也收效甚微。这表明Aβ和Tau病理可能并非疾病的唯一起因，而是更基础细胞功能障碍的下游表现。

线粒体在阿尔茨海默病中的核心作用

线粒体不仅仅是静态的“能量工厂”，更是动态的信号整合中心，调控钙信号、氧化磷酸化、活性氧（ROS）平衡和线粒体动力学。线粒体级联假说（Mitochondrial Cascade Hypothesis, MCH）提出，线粒体损伤（随年龄增长而加剧）是AD病理级联的始动因素，它先于并放大了Aβ和Tau病理。实验证据显示，AD患者的线粒体DNA（mtDNA）可诱导健康细胞出现AD样表型，而Aβ、APP等蛋白可直接损害电子传递链（ETC），增加ROS，导致细胞色素c释放和凋亡信号激活。

细胞器通讯中断：线粒体相关膜（MAMs）的角色

线粒体通过与内质网（ER）接触形成线粒体相关膜（Mitochondria-Associated Membranes, MAMs），这些微结构是钙信号、脂质交换和代谢调节的中枢。在AD模型中，MAMs活动异常增强，与Aβ积累和稳态失衡相关。MAMs包含超过1200种蛋白质，其功能紊乱导致钙调节失调，加剧线粒体应激，从而促进神经变性。这提示AD可能是一种细胞器间协同作用的系统性故障。

线粒体应激信号与线粒体基因组

当线粒体蛋白稳态失衡时，会启动线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, mtUPR），通过激活诸如ATF5/CHOP等通路，上调分子伴侣（如Hsp60）和抗氧化酶基因，以恢复稳态。在AD中，mtUPR信号可能失调。此外，应激下的线粒体会通过细胞外囊泡（ECVs）释放mtDNA和蛋白质（如Tau、Aβ），作为损伤相关分子模式（DAMPs）激活TNFα、TLR9/NF-κB等炎症通路，将线粒体完整性与神经炎症联系起来。

线粒体基因组还能编码具有细胞保护作用的微蛋白或线粒体衍生肽（MDPs），例如Humanin（HN）。HN在AD模型中显示出强大的神经保护作用，包括抑制Aβ毒性、通过激活蛋白磷酸酶2A减少Tau过度磷酸化，并通过Jak2/STAT3信号促进神经元存活。

经典致幻剂与神经炎症

临床前研究表明，经典致幻剂如裸盖菇素、LSD和DMT具有抗炎特性。激活5-羟色胺2A（5-HT₂A）受体可抑制核因子κB（NF-κB）通路，降低活化小胶质细胞中促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的表达。在AD动物模型中，5-HT₂A受体调节能抑制海马和前额叶皮质（AD早期易损脑区）的小胶质细胞反应性，并减少Aβ斑块负荷。

经典致幻剂与突触修复

AD伴随严重的突触可塑性受损。在临床前研究中，低剂量裸盖菇素能增加树突棘密度、上调突触蛋白，并改善记忆任务表现。这些结构性增强与5-HT₂A受体激活有关，其下游通过脑源性神经营养因子（BDNF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路，促进神经可塑性。此外，致幻剂还能调节情绪相关神经回路，逆转应激诱导的神经重塑，这可能有助于缓解AD患者常伴发的焦虑和抑郁症状。

经典致幻剂与线粒体功能

除了调节神经可塑性和炎症，经典致幻剂还能通过5-羟色胺能通路增强线粒体功能。5-HT₂A受体激活可刺激线粒体生物合成，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和沉默信息调节因子1（SIRT1），从而增强mtDNA复制、呼吸能力和ATP生产。同时，它还能增强抗氧化防御，减少细胞内ROS，保护神经元免受Aβ诱导的氧化损伤。5-HT₁A受体激活则有助于调节线粒体在轴突中的运输，确保突触末梢有足够的ATP供应。

Sigma-1受体（Sig-1R）：阿尔茨海默病疗法中的一个关键靶点

Sigma-1受体（Sig-1R）是一个位于MAMs的独特配体调节分子伴侣。在静息状态下，它与内质网伴侣蛋白BiP结合。在细胞应激（如氧化应激）或配体（如DMT）结合时，Sig-1R与BiP解离并转位至MAMs，在那里稳定IP₃受体（IP₃R3），调节ER向线粒体的钙流。这种钙流对于线粒体氧化磷酸化和ATP产生至关重要。

内源性色胺衍生物如N,N-二甲基色胺（DMT）及其甲氧基衍生物（5-MeO-DMT）是Sig-1R的功能性激动剂。它们通过激活Sig-1R，恢复ER-线粒体接触，增强细胞能量代谢和应激韧性，同时下调促炎细胞因子。与通过突触传递起作用的非致幻性5-羟色胺能药物不同，DMT等化合物通过这种细胞内、细胞器水平的机制发挥作用，可能提供了一个独特的干预角度。

神经精神脆弱性与安全性考量

高达90%的AD患者会出现神经精神症状（如抑郁、焦虑、精神病性症状）。对于认知功能受损、现实检验能力下降的群体，使用足以引起知觉改变的剂量的致幻剂，可能会加剧混乱、焦虑或行为失调。因此，任何相关疗法的探索都必须极其谨慎，需要进行严格的精神科筛查、剂量选择并在密切临床监督下进行。目前，开发低剂量或无致幻效应的策略（如微剂量模式或选择性靶向Sig-1R的化合物）可能是一条更安全的转化路径。

总结与未来方向

综上所述，经典致幻剂在临床前模型中显示出通过5-HT₂A和Sig-1R受体调节神经炎症、突触可塑性和线粒体功能的潜力，这些机制与AD的核心病理过程高度相关。然而，必须强调，当前证据主要来自临床前研究，尚无临床研究证明其在AD中具有疾病修饰疗效。这一框架应被视为一个假设生成模型。未来的研究应优先确定对Sig-1R调节有反应的生物标志物，在认知脆弱人群中建立安全性和耐受性终点，并开发能够选择性作用于细胞内应激适应通路而不引起知觉改变的药理学策略。