综述：脑小血管疾病中的代谢紊乱：发病机制与治疗靶点

《Neuroscience》：Metabolic dysregulation in cerebral small vessel disease: pathogenesis and therapeutic targets

脑小血管病（CSVD）的代谢紊乱机制及精准治疗策略研究，系统性与神经血管单元（NVU）细胞代谢失调共同驱动CSVD病理进展，包括内皮细胞、周细胞和胶质细胞的代谢异常，影响血脑屏障、脑血流及炎症反应。代谢组学技术助力生物标志物发现与靶向治疗开发。

　　

詹思|肖波|张梦琪

中南大学湘雅医院神经内科，中国长沙410008

摘要

脑小血管疾病（CSVD）是老年人认知障碍和中风的主要原因。越来越多的证据表明，全身性代谢紊乱以及神经血管单元（NVU）内的细胞代谢改变在CSVD的发病机制中起着关键作用。本文首先总结了CSVD与全身性代谢改变之间的关联，包括葡萄糖代谢紊乱、脂质异常和氨基酸谱失衡。与年龄和高血压相关的代谢紊乱进一步加剧了CSVD的异质性和进展。接下来，我们讨论了NVU中关键细胞成分（如内皮细胞、周细胞和胶质细胞）内的代谢紊乱事件，并探讨了这些紊乱对血脑屏障功能障碍、脑灌注不足、神经炎症以及最终CSVD进展的潜在影响。此外，我们强调了针对异常代谢途径的治疗潜力，并讨论了代谢组学等新兴技术如何促进CSVD的生物标志物发现和精准医学的发展。对CSVD相关代谢紊乱的更深入理解将为针对这一日益普遍的脑血管疾病的靶向干预和精准治疗提供依据。

引言

脑小血管疾病（CSVD）是一组涉及大脑中小动脉、小动脉、毛细血管和静脉病理变化的神经系统疾病。CSVD是老年人认知衰退、中风和血管性痴呆的主要原因，对全球卫生系统构成了重大挑战（Avan等，2022年；Wang等，2020年）。尽管其临床影响显著，但驱动CSVD的精确机制仍不清楚，这阻碍了有效诊断和治疗策略的发展。

CSVD并非单一的病理实体，而是由多种病理过程共同引起的。最常见的两种病理基础是：由衰老、高血压和其他传统血管风险因素引起的动脉硬化，以及以β-淀粉样蛋白血管沉积为特征的脑淀粉样血管病（CAA）。较少见的病因包括单基因疾病，如伴有皮质下梗死的常染色体显性脑动脉病（CADASIL）和白质脑病，以及静脉胶原病和放射后血管病（Markus & de Leeuw，2023年）。鉴于这种明显的病因异质性，本文主要关注与年龄相关和由动脉硬化引起的CSVD，这是临床实践和基于人群的研究中最常见的形式。

近年来，神经影像技术（如磁共振成像MRI）的进步极大地提高了我们在体内可视化及量化CSVD病变的能力。CSVD的常见影像表现包括白质高信号（WMH）、近期小范围皮质下梗死、脑微出血（CMBs）、腔隙（推测由血管问题引起）、血管周围空间改变、皮质浅表铁沉积以及根据《神经影像学血管变化报告标准2版》（STRIVE-2）共识标准定义的脑萎缩和小血管疾病评分（Duering等，2023年）。这些病变被认为是血管风险因素、遗传易感性和与年龄相关的病理过程相互作用的结果（Wu等，2024年）。在各种致病因素中，越来越多的证据表明代谢紊乱在CSVD的发展和进展中起着关键作用（Chornenkyy等，2019年；Finsterer和Aliyev，2020年）。

在CSVD中，全身性代谢紊乱（如葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱）与NVU内的细胞类型特异性代谢紊乱相互作用。NVU由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞组成，是全身代谢与脑微循环之间的动态接口。因此，NVU代谢的破坏可能成为将全身代谢异常与STRIVE-2定义的CSVD影像特征联系起来的机制桥梁。然而，具体的代谢变化及其与CSVD发病机制之间的联系尚未得到全面研究。特别是，血管内皮细胞、周细胞和胶质细胞在CSVD进展过程中是否经历类似的代谢紊乱，以及这些变化如何影响疾病进程，需要进一步深入探讨。鉴于代谢组学技术的快速发展及其在生物标志物发现和精准医学中的应用（Clish，2015年），全面了解CSVD的代谢状况对于开发新的预防性和治疗性干预措施至关重要。

在本综述中，我们提出了一个以NVU为中心的框架，通过整合全身性、细胞和影像多组学证据来揭示CSVD中的代谢紊乱，以确定潜在的治疗和诊断靶点。首先，我们将总结将糖尿病、高脂血症和氨基酸代谢改变等全身性代谢紊乱与CSVD表现联系起来的流行病学和临床研究。除了这些经典的代谢紊乱外，越来越多的证据表明，与衰老和高血压相关的代谢紊乱（两种主要的不可改变的CSVD风险因素）也在塑造脑血管微环境和促进疾病进展中起着关键作用。接下来，我们将讨论脑微血管内的细胞类型特异性代谢变化及其与CSVD发病机制的机制联系，并探讨靶向异常代谢途径的治疗意义以及代谢组学在CSVD生物标志物发现和精准医学中的潜力。最后，我们将指出这一快速发展的领域中的知识空白和未来研究方向。

通过整合流行病学、临床研究和基础科学的见解，本综述旨在加深我们对CSVD代谢机制的理解，并为开发新的诊断和治疗方法提供依据。鉴于CSVD在全球范围内的日益加重以及缺乏有效治疗方法，阐明代谢紊乱在CSVD发病机制中的作用对于改善这种毁灭性疾病的预防、管理和预后至关重要。

方法

我们在PubMed和Web of Science数据库中进行了从至今的系统性文献搜索，使用关键词“脑小血管疾病”、“代谢”、“神经血管单元”、“内皮细胞”、“周细胞”和“胶质细胞”。根据预定义的纳入标准筛选研究：（1）研究CSVD或相关NVU细胞类型中代谢改变的原创研究；（2）临床或临床前研究；（3）英文发表的论文。排除结果相互矛盾的研究。

全身性代谢紊乱与CSVD

全身性代谢紊乱（包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱）与CSVD的神经影像学标志物密切相关，揭示了代谢失衡通过哪些途径导致微血管损伤和白质损伤。

高血压中的代谢紊乱

原发性高血压可定义为原因不明的血压升高，这增加了脑部、心脏和肾脏事件的风险（Messerli等，2007年）。高血压对脑动脉的影响是最重要的后果之一。高血压引起的血管形态和张力变化，以及动脉管腔结构的缩小，损害了维持稳定脑血流所需的适应性血管机制（Pires等，2013年）。

神经血管单元中的代谢紊乱

我们阐明了NVU内细胞类型特异性代谢紊乱如何驱动CSVD的发病机制，并强调了内皮细胞、周细胞和胶质细胞的独特代谢途径和脆弱性，以及它们对疾病进程和治疗策略的影响。

调节代谢酶和转运蛋白

对CSVD中关键代谢酶和转运蛋白的深入了解为靶向治疗策略提供了新的机会。

利用新兴技术揭示CSVD中的代谢变化

先进组学技术（特别是代谢组学）的出现彻底改变了我们对复杂疾病（包括CSVD）代谢基础的理解。代谢组学涉及对生物样本中小代谢物的全面分析和量化，有助于识别新的疾病诊断、监测和机制洞察的生物标志物（Clish，2015年）。尽管代谢组学已成功应用于多种心血管疾病

结论与未来展望

CSVD越来越多地被认为是一种由全身性代谢紊乱和NVU内细胞类型特异性代谢紊乱共同驱动的疾病。葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的紊乱，加上内皮细胞、周细胞和胶质细胞的代谢功能障碍，共同促进了微血管损伤、白质损伤和认知衰退。这些发现强调了代谢紊乱在CSVD发病机制中的核心作用，而不仅仅是简单地将其视为

作者贡献声明

詹思：撰写初稿、数据可视化、正式分析。肖波：撰写、审稿和编辑、研究设计。张梦琪：撰写、审稿和编辑、资金筹集、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。