综述：RET融合阳性乳头状甲状腺癌的分子发病机制与治疗进展

《Pathology - Research and Practice》：Molecular Pathogenesis and Therapeutic Advances in RET Fusion-Positive Papillary Thyroid Carcinoma

RET融合驱动甲状腺乳头状癌发生发展，其分子机制涉及蛋白结构异常、融合事件（以CCDC6-RET和NCOA4-RET为主）及信号通路持续激活，液态-液态相分离调控微环境形成。选择性RET抑制剂（selpercatinib、pralsetinib）显著改善晚期及碘难治性患者预后，但存在耐药机制（靶点突变、旁路激活）。本文系统总结基础与临床进展，为精准诊疗提供参考。

　　

魏玉清|张艳|张宗静|王亚云|李培峰

病理学系，济南医学院（中国人民解放军联合后勤保障部队第960医院）研究生培训基地，中国济南250031

摘要

甲状腺癌是全球增长最快的内分泌恶性肿瘤，其中乳头状甲状腺癌（PTC）是最主要的病理亚型。RET融合是PTC中的关键驱动基因改变，与肿瘤侵袭性的增强和某些患者的预后较差密切相关。本综述系统总结了RET融合阳性PTC的分子发病机制，包括RET原癌基因及其编码蛋白的结构和功能、融合事件的分子特征（主要为CCDC6-RET和NCOA4-RET）、经典信号通路持续激活的机制，以及液-液相分离的新调控机制。此外，本文还详细介绍了高度选择性的RET抑制剂（selpercatinib和pralsetinib）的临床疗效，包括它们在儿童患者和放射性碘难治性病例中的突破性进展。同时分析了原发性和获得性耐药机制（靶点突变、旁路激活）及相应的应对策略（下一代抑制剂、联合疗法）。通过整合基础研究和临床研究的最新进展，本综述为RET融合阳性PTC的精准诊断、机制研究和药物开发提供了全面的参考。

引言

甲状腺癌是全球增长最快的内分泌恶性肿瘤之一，对公共卫生构成了重大挑战。根据2022年的全球癌症统计数据，新发病例约为82.1万例，在全球癌症中排名第7位，在女性中排名第5位[1]。在甲状腺癌的病理亚型中，乳头状甲状腺癌（PTC）最为常见，占所有病例的80%–85%[2]。

近年来，PTC的分子发病机制逐渐明朗，基因突变和融合被认为是其发生和进展的核心分子异常[3]。RET融合是PTC中最常见的基因融合事件，发生率高达6.8%[4]。RET融合阳性PTC患者通常表现为肿瘤体积较大、临床分期较晚、淋巴结转移率较高、无复发生存期显著缩短以及预后相对较差[5]。因此，深入研究RET融合阳性PTC的分子机制和治疗策略具有重要的临床意义。目前已鉴定出33种不同的RET融合伴侣基因，其中CCDC6-RET和NCOA4-RET最为常见[6]、[7]。作为酪氨酸激酶抑制剂的理想靶点，RET驱动的致癌机制的阐明为晚期PTC患者的治疗带来了突破，并促进了RET靶向酪氨酸激酶抑制剂的临床应用。

本综述总结了RET融合阳性PTC的分子发病机制的最新进展，讨论了当前的治疗挑战和耐药机制，并探讨了未来的研究方向，从而为该疾病的基礎研究和临床管理提供了全面的系统资源。

RET原癌基因及其蛋白的结构和功能

RET原癌基因位于10号染色体10q11.2区域，长度约为60 kb，包含21个外显子。RET基因表达具有严格的组织特异性；在正常甲状腺滤泡上皮细胞中不存在或表达水平非常低，不参与正常的甲状腺发育。这一特性使其在甲状腺中的异常激活成为肿瘤发生的关键事件[8]、[9]。从RET基因转录的前体mRNA通过可变剪接生成不同的蛋白质形式

PTC中的RET融合基因

RET融合是PTC中的关键驱动基因改变，由染色体易位或倒位引起。其主要分子机制是RET基因的C端酪氨酸激酶结构域与伴侣基因的N端序列融合，形成一种持续活性的、不依赖配体的致癌融合蛋白，从而驱动肿瘤的发生和发展。RET融合的发生率在不同癌症中有所不同，甲状腺癌中的发生率最高

RET融合在PTC中导致的分子通路异常激活

RET基因及其融合伴侣形成一个独特的结构域。RET的转录启动子被融合伴侣的启动子取代。这些启动子通常具有广泛的表达能力，使表达的蛋白质能够自主二聚化，摆脱生理状态下的配体依赖性，直接进入激酶激活阶段。其细胞内结构域中酪氨酸位点的持续异常磷酸化会招募下游信号通路

RET融合阳性PTC的临床病理特征

TCGA数据库分析显示，在485例PTC病例中，RET融合的发生率为6.80%，主要亚型为CCDC6-RET（4.33%，21/485）和NCOA4-RET（1.03%，5/485）。综合多项研究[5]、[6]、[37]、[39]、[40]、[67]、[68]、[69]、[70]、[71]、[72]，报道的RET融合发生率范围为4%至14.35%。在特定患者亚群中，如BRAF突变阴性PTC患者、儿童和青少年PTC患者中，RET融合的发生率显著更高

RET融合检测技术

在RET融合检测领域，多种技术方法共同构成了一个多维系统，既满足临床需求，也服务于科学研究，每种方法都有其独特的原理、优势和局限性。这些方法为RET融合相关疾病的精准诊断和治疗提供了重要支持。实时定量聚合酶链反应（qPCR）依赖于针对已知RET融合位点的特异性引物，在临床中得到广泛应用

RET融合阳性PTC的治疗进展

早期RET融合阳性PTC主要通过手术治疗，术后辅以内分泌治疗和放射性碘治疗。对于晚期、无法手术或对放射性碘治疗耐药的RET融合阳性PTC患者，传统化疗的效果有限。多靶点激酶抑制剂曾长期作为标准治疗选择，但存在选择性低和显著脱靶效应等局限性

结论

RET融合是PTC发生的关键驱动因素之一，近年来其在分子机制、临床诊断和治疗方面的研究取得了显著进展。在分子水平上，RET原癌基因及其蛋白的结构和功能、RET融合事件的形成模式以及信号通路的激活方式已逐渐明确。LLPS介导的三元信号微环境的发现为

作者贡献

所有作者均参与了本稿的撰写。

资助

本文得到了山东省自然科学基金项目（ZR2023MH029）的支持。

作者贡献声明

李培峰：撰写 – 审稿与编辑、可视化、资源收集、数据整理、概念构建。王亚云：撰写 – 审稿与编辑、可视化、资源收集、数据整理、概念构建。魏玉清：撰写 – 初稿撰写、可视化、资源收集、数据整理、概念构建。张宗静：撰写 – 审稿与编辑、可视化、验证、软件应用、数据整理。张艳：撰写 – 初稿撰写、可视化

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。