《Personalized Medicine in Psychiatry》：Expression of Interleukin-6 may contribute to treatment resistance and outcome in bipolar depression
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双相情感障碍治疗抵抗患者中，IL-6基因多态性与 Celecoxib 辅助治疗疗效及炎症反应相关。研究显示携带G等位基因者应用Celecoxib后抑郁症状显著改善，提示IL-6基因多态性可能影响抗炎治疗响应。
安娜·耶夫蒂克（Anna Jevtic）| 詹姆斯·M·西纳科雷（James M. Sinacore）| 海瑟·惠勒（Heather Wheeler）| 安杰洛斯·哈拉里斯（Angelos Halaris）
美国芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院精神病学与行为神经科学系
摘要
背景
免疫系统的激活已被认为与精神障碍的病理生理学有关。在双相情感障碍（BD）中，包括白细胞介素-6（IL-6）在内的促炎细胞因子水平升高已被报道，尽管研究结果并不一致。IL-6水平升高与症状严重程度和治疗反应不佳有关，且可能受到单核苷酸多态性（SNPs）的影响。这项辅助研究检测了难治性双相抑郁（TRBDD）患者中的IL-6 SNPs，以评估它们与炎症调节和治疗结果之间的关系。
方法
这项二次分析来自一项为期10周的双盲、随机、安慰剂对照试验，该试验比较了艾司西酞普兰（ESC）加塞来昔布（CBX）与艾司西酞普兰加安慰剂（PBO）在43名TRBDD患者中的效果。通过ELISA方法在基线和第8周测量血浆中的IL-6水平。全基因组基因分型发现了IL-6启动子区域的两个SNPs（rs1800795和rs1800796）。使用多元回归和ANCOVA方法评估了基因型、IL-6表达和治疗反应之间的关联。
结果
基线时，TRBDD患者的平均IL-6水平高于健康对照组（p = 0.007）。未观察到基线IL-6水平与这两个SNPs之间的显著相关性。对于rs1800795，不同基因型的IL-6水平存在差异（CC：1.21 ng/ml，GC：1.99 ng/ml，GG：1.48 ng/ml）。携带G等位基因的患者在CBX组中汉密尔顿抑郁量表（HAMD）得分较低，表明治疗反应更好。对于rs1800796，样本偏向CC基因型，限制了结果的解读；然而，在CC基因型携带者中观察到更高的IL-6水平和更好的治疗结果。
结论
尽管样本量有限，但这些发现表明IL-6多态性可能影响TRBDD患者的炎症特征和抗抑郁反应，而CBX的添加可能具有潜在益处。
引言
免疫系统的激活和炎症反应越来越多地与精神障碍的病理生理学相关联。在双相情感障碍的两个阶段都报告了先天免疫系统的激活和促炎细胞因子的升高，但研究结果并不一致。多项研究表明，促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的表达升高与抑郁和焦虑症状有关，并可能与症状严重程度和治疗反应不佳相关[1]、[2]。
IL-6也在双相情感障碍的研究中得到了关注。它是一种由外周免疫细胞以及中枢神经系统神经元和小胶质细胞释放的细胞因子[3]。IL-6作为一种促炎细胞因子，与宿主防御有关；然而，许多研究表明它在炎症、自身免疫和癌症中具有病理作用[4]。IL-6的作用取决于IL-6R膜的状态：如果结合，则发挥经典的抗炎信号作用；如果可溶，则发挥促炎信号作用[5]。
关于双相I型障碍不同阶段之间IL-6差异的研究结果并不一致。例如，一项研究发现两个阶段之间没有显著差异，尽管早期的研究表明躁狂期IL-6水平高于情绪稳定期和抑郁期[6]。这些差异可能归因于多种因素，如研究阶段的持续时间、患者的用药情况以及所用药物的数量和剂量。相比之下，一项针对埃及双相情感障碍患者的研究报告称，每个躁狂阶段的血清IL-6水平均显著高于健康对照组[7]。
越来越多的证据表明IL-6水平与情绪障碍的严重程度有关，包括双相情感障碍中的抑郁和躁狂。例如，一项分析探讨了促炎细胞因子（如IL-6）与双相情感障碍患者躁狂症状严重程度之间的联系[8]。研究发现，较高的IL-6水平与更严重的躁狂症状显著相关，表明IL-6水平升高可能与躁狂的强度有关。类似地，也有研究比较了双相情感障碍患者在不同情绪状态（抑郁、躁狂和情绪稳定）下的细胞因子水平[9]。研究结果表明，躁狂和抑郁状态下的IL-6水平明显高于情绪稳定状态，表明IL-6可能与情绪波动的严重程度有关。
进一步的研究支持IL-6与情绪障碍严重程度之间的关联。例如，在重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症患者中的细胞因子测定显示，IL-6水平在抑郁和躁狂状态下均高于健康对照组[10]。
最后，另一项研究发现，在双相情感障碍中，包括IL-6在内的促炎标志物水平在轻度至中度躁狂期趋于升高，但在更严重的躁狂期则降低。因此，IL-6水平不仅与症状的存在有关，还与其严重程度有关，这突显了IL-6在情绪调节中的复杂作用[11]。
总体而言，这些研究表明IL-6是一个重要的生物标志物，与双相情感障碍中的抑郁和躁狂严重程度相关，可能参与了这种疾病的病理生理过程。
抗抑郁疗法已被证明可以调节炎症状态，从而有助于缓解抑郁患者的认知偏差，可能改善其认知功能[12]。接受帕罗西汀治疗的中国抑郁患者的基线和治疗后HAMD-17得分均较低[13]。然而，在探索抗细胞因子疗法的效果时，结果并不一致。例如，一项前瞻性随机对照试验发现，针对TNF拮抗剂英夫利昔布的研究表明，它能有效改善抑郁症状，但仅适用于炎症水平较高的患者。然而，这些结果在随后针对双相情感障碍患者的研究中并未得到重复。这表明抗细胞因子疗法的效果可能因患者群体而异。例如，在一项使用托珠单抗的研究中，患者的IL-6水平比基线升高了9倍，但抑郁症状没有改善，甚至在某些情况下有所恶化[14]。这一发现与IL-6拮抗作用会改善抑郁症状的假设和先前证据相矛盾。
塞来昔布作为标准药物治疗的辅助手段的效果也得到了研究。作为附加治疗，塞来昔布降低了IL-6浓度和抑郁症状，从而可能同时减少炎症并增强抗抑郁作用[15]。研究者提出，塞来昔布对IL-6的影响可能与其激活PGE2基因有关，而PGE2基因与炎症和免疫途径相关。然而，该研究的样本量小且治疗时间短，这是重要的局限性。
还发现，炎症标志物（如C-反应蛋白和/或IL-6）的水平升高与重度抑郁患者的汉密尔顿抑郁量表得分较高相关[16]。这些发现支持了塞来昔布的抗抑郁效果，与Abbasi的研究结果一致。作者强调需要进一步深入研究以更好地理解这些机制。
IL-6的rs1800795（?174 G > C）和rs1800796（?572 G > C）是位于7号染色体IL6基因启动子区域的单核苷酸多态性，与血浆中IL-6和C-反应蛋白水平的升高相关[17]、[18]、[19]。
IL-6的rs1800795与双相情感障碍和重度抑郁症有关[20]。此外，rs1800795与亚洲人群（尤其是华裔人群）冠状动脉疾病的风险增加有关。
IL-6的rs1800796与阿尔茨海默病有关，可能对认知行为和表现产生负面影响[21]、[22]。虽然关于其与抑郁症关系的研究较少，但其风险等位基因被确定为C等位基因[23]。
本研究扩展了我们之前的临床研究[24]。我们旨在探讨IL-6基因内的单核苷酸多态性（SNPs）对IL-6血液水平和HAMD-17量表测量的治疗反应的影响。这项研究专注于难治性双相抑郁（TRBDD）患者（他们接受了艾司西酞普兰和塞来昔布或艾司西酞普兰加安慰剂的治疗，如我们之前的研究所述）。由于SNPs已被证明会影响IL-6表达并作为抑郁症的风险因素，我们分析了与TRBDD相关的IL-6 SNPs及其对炎症反应的调节作用，以更好地理解IL-6及其相关SNPs在双相情感障碍的病理生理学和治疗中的作用。
研究参与者
本研究的参与者是Halaris等人（2020年）报告的那些患者。所有参与者在筛查时均被诊断为双相情感障碍I型或II型，根据《精神障碍诊断与统计手册》IV版的标准。他们不能有其他医学或精神疾病共病，除了焦虑障碍。汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）得分至少为18分。
基本临床研究中的治疗组、HAMD-17反应和缓解情况
接受ESC加CBX治疗的受试者的反应率（p = 0.03，OR [95% CI] = 5.00 [1.33,18.81]）和缓解率（p = 0.003，OR [95% CI] = 12.75 [2.40,67.69]）显著高于仅接受抗抑郁药治疗的受试者（表1a，表1b）。需要注意的是，这些受试者人数是基本临床研究表2中的总N值。
治疗组和艾司西酞普兰水平
治疗组在第8周的ESC（p = 0.22）、DMESC（p = 0.48）或DDMESC（p = 0.64）血液水平没有差异。
塞来昔布水平与HAMD-17反应和缓解
第8周的CBX血液水平
讨论
接受艾司西酞普兰加塞来昔布治疗的受试者显示出显著更高的反应率和缓解率，这复制并扩展了Halaris等人（2020年）的先前发现，支持针对炎症可能是治疗TRBDD的有效策略的观点。治疗过程中的早期和持续改善表明，辅助使用塞来昔布可能加速并增强治疗效果。
CRediT作者贡献声明
安娜·耶夫蒂克（Anna Jevtic）：撰写——初稿，可视化。詹姆斯·M·西纳科雷（James M. Sinacore）：撰写——审稿与编辑，验证，软件使用，数据分析。海瑟·惠勒（Heather Wheeler）：软件使用，方法学，数据管理。安杰洛斯·哈拉里斯（Angelos Halaris）：撰写——审稿与编辑，监督，资源管理，项目管理，方法学，研究设计，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院为这项合作提供了支持。本扩展研究没有获得任何资金支持。
