综述：年龄相关性黄斑变性和脑淀粉样血管病在病理机制上具有相似性，这两种疾病都涉及胆固醇、APOE蛋白、淀粉样蛋白-β以及补体介导的炎症反应

《Progress in Retinal and Eye Research》：Age-related macular degeneration and cerebral amyloid angiopathy have similar pathologies from cholesterol-APOE-amyloid-β-complement mediated inflammation

本文探讨年龄相关性黄斑变性（AMD）与脑血管淀粉样变性（CAA）在病理机制上的共性与差异，指出两者均涉及β淀粉样蛋白沉积、APOE基因、胆固醇代谢及补体介导炎症，但AMD主要影响视网膜色素上皮-Bruch膜复合体，而CAA累及脑小血管。通过分析共同病理特征和关键区别，提出整合研究路径以揭示新机制并开发治疗策略。

　　

作者列表： Whitney Stuard Sambhariya | Catherine Bowes Rickman | Patricia A. D’Amore | Giulia Corradetti | Gregory S. Hageman | Gareth R. Howell | Olivia J. Marola | Hemali Phatnani | Nancy J. Philp | Debasish Sinha | Christopher B. Toomey | Faith Stone | Charles Eberhart | James T. Handa

所属机构：约翰霍普金斯医院威尔默眼科研究所，马里兰州巴尔的摩市

摘要

年龄相关性黄斑变性（AMD）和阿尔茨海默病（AD）是两种影响全球数百万老年人的神经退行性疾病。AMD是一种进行性的视网膜疾病，会导致中央视力丧失；而AD主要表现为认知能力下降和行为改变。尽管这两种疾病具有不同的临床表现，但细胞外β-淀粉样蛋白的积聚是它们共同的病理学特征。同样，脑淀粉样血管病（CAA）是一种血管疾病，它可以独立存在，也可以与AD同时发生，其特征是脑血管中β-淀粉样蛋白的积聚。虽然已经对AMD和AD之间的病理生理联系进行了大量研究，但它们在病理生物学上的相似性和差异性尚未得到充分探讨。在这篇综述中，我们讨论了这两种疾病的共同病理特征，并分析了涉及胆固醇代谢、载脂蛋白E、β-淀粉样蛋白以及补体介导的炎症等相似的病理生物学机制。同时，我们也探讨了它们之间的关键差异。这些讨论为理解这两种疾病的病理生物学提供了新的视角和见解。

引言

年龄相关性黄斑变性（AMD）和阿尔茨海默病（AD）是多因素引起的慢性进行性神经退行性疾病，它们具有共同的病理和生化特征（Jabbehdari, Oganov等人，2024年）。脑内细胞外β-淀粉样蛋白（一种由38-43个氨基酸组成的肽）的积聚是AD的标志性特征。在AMD的典型病变——玻璃膜疣中发现β-淀粉样蛋白，这一发现促使人们对其与AD之间的共同致病途径进行了深入研究。多项研究表明，患有AMD的人患AD的风险会增加，反之亦然（Keenan, Goldacre等人，2014年；Lee, Larson等人，2019年；Wen, Wan等人，2021年）。在过去十年中，AMD和AD的研究人员独立发现了多种相互关联的病理机制，包括氧化应激、线粒体功能、自噬/溶酶体功能、脂质代谢、炎症以及补体通路的改变。这些机制都会对相应的组织造成损害：AMD影响视网膜，而AD影响大脑。 脑淀粉样血管病（CAA）是老年人皮质出血的常见原因，其特征是中小血管中β-淀粉样蛋白的沉积（Revesz, Holton等人，2002年）。CAA和AD在机制上存在关联，因为它们都涉及β-淀粉样蛋白的作用，且可以单独存在或在同一患者身上共存（Greenberg, Bacskai等人，2020年；Yin, Sun等人，2025年）。尽管有这些发现，但人们对指导CAA和AD有效治疗的根本病理生理机制仍缺乏深入理解。目前关于CAA和AMD之间联系的临床证据有限（Qiu, Ding等人，2018年；Anisetti, Stewart等人，2023年）。然而，CAA和AMD在脑血管及视网膜色素上皮（RPE）-布鲁赫膜（BrM）中β-淀粉样蛋白沉积的病理学发现是相似的。这些发现表明，进一步识别这两种疾病在病理生物学上的共性和差异性将有助于我们更全面地理解它们的发病机制。在本文中，我们描述了AMD和CAA的相似病理学特征，并探讨了胆固醇、载脂蛋白E（APOE）、β-淀粉样蛋白以及补体介导的炎症在这些疾病病理生物学中的重要作用及其差异。

年龄相关性黄斑变性

全球约有3亿人患有AMD，美国有2000万人患病，这是55岁以上人群中第四大致盲原因，也是导致视力丧失的主要原因（Wong, Su等人，2014年；Jonas, Cheung等人，2017年）。AMD是一种慢性进行性视网膜疾病，主要影响黄斑区，分为非新生血管性（干性）和新生血管性（湿性）两种类型（Fleckenstein, Schmitz-Valckenberg等人，2024年）。中央视力丧失是AMD的主要症状。

脑淀粉样血管病（CAA）：一种脑血管的β-淀粉样蛋白血管病

CAA是由于β-淀粉样蛋白沉积导致的中枢神经系统及软脑膜中小血管的年龄相关血管病变（Vonsattel, Myers等人，1991年；Vinters, 1992年；Revesz, Holton等人，2002年）。β-淀粉样蛋白的沉积会导致血管脆弱性，从而引发脑内出血（Vinters, 1987年）。此外，CAA患者还可能出现认知功能障碍（Vinters, 1987年）。鉴于β-淀粉样蛋白沉积与认知功能障碍的关联，CAA与AD之间存在潜在联系。

CAA和AMD的病理生物学相似性和差异性

在CAA和AMD中，β-淀粉样蛋白的积聚是共同的病理学特征。在CAA中，β-淀粉样蛋白主要积聚在由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和周细胞组成的神经血管单元中；而在AMD中，则主要影响RPE-BrM-脉络膜毛细血管复合体。此外，CAA中的β-淀粉样蛋白与APOE共存于血管中，而在AMD中则不同（Okazaki, Reagan等人，1979年；Barelli, Lebeau等人，1997年；Poyuran, Mahadevan等人）。

CAA和AMD的临床证据

关于CAA和AMD之间临床联系的证据有限，相关研究的数量和样本规模都有限。Age, Gene/Environment Susceptibility (AGES)-Reykjavik研究测试了这样一个假设：AMD和视网膜微血管病变与大脑深部微出血（CMBs）之间存在差异性关联，因为先前的研究表明CMBs与视网膜微血管病变有关，并且可能与地理性萎缩有关（Qiu, Cotch等人，2012年）。

未来展望

虽然从表面上看，AMD和CAA是两种不同的疾病，但它们都受到一些共同因素的影响，包括胆固醇功能障碍、β-淀粉样蛋白的积累、APOE风险基因型以及补体激活（图4）。这些相似性表明，综合研究这两种疾病可以加深我们对它们的理解，从而发现新的生物标志物和治疗方法。为了促进未来的研究，我们提出了一个研究模型。

作者贡献声明

- Faith Stone：负责撰写、审稿和编辑工作，以及概念框架的构建。 - Whitney Stuard Sambhariya：负责撰写、审稿和编辑工作，以及初稿的撰写和概念框架的构建。 - Catherine Bowes Rickman：负责撰写、审稿和编辑工作，以及可视化内容的制作和概念框架的构建。 - Debasish Sinha：负责撰写、审稿和编辑工作，以及概念框架的构建。 - Christopher B. Toomey：负责撰写、审稿和编辑工作，以及概念框架的构建。 - Giulia Corradetti：负责撰写、审稿和编辑工作，以及概念框架的构建。 - Gregory S. Hageman：负责撰写和审稿工作。

未引用的参考文献

Aboelnour等人，2016年；Abyadeh等人，2023年；Andreone等人，2020年；Anisetti等人，2023年；Arvanitakis等人，2011年；Bamberger等人，2003年；Barelli等人，1997年；Brouwers等人，2012年；Calhoun等人，1999年；Calippe等人，2017年；Camacho等人，2019年；Campos等人，2001年；Cano等人，2011年；Chan等人，2012年；Charidimou等人，2012年；Chen等人，1992年；Chew等人，2014年；Chirco等人，2016年；Clark等人，2010年；Clemons等人，2005年；Crehan等人，2012年；Curcio等人，2009年；Curcio等人，2001年。

数据说明

本文所述研究未使用任何数据。

作者利益冲突声明 作者的利益冲突情况如下： - GC：接受Nidek公司的演讲费用；担任Ingenia Therapeutics、Novelty Nobility, Inc.和Ceramedix Therapeutics的顾问。 - PAD：担任Perceive Biotherapeutics Inc.的顾问；同时是该公司和Cirrus Pharmaceuticals、Character Biosciences以及Seeing Medicines的顾问。 - GSH：是Perceive Biotherapeutics Inc.的联合创始人及首席科学官，并获得该公司提供的资金支持；同时是Cirrus Pharmaceuticals和Character Biosciences的顾问。 - JTH：担任Cirrus Pharmaceuticals和Seeing Medicines的顾问；同时也是Ikshana Therapeutics, Inc.（美国）和Ikthera Therapeutics India Private Limited的顾问。 - CBR：获得NIH的R01 EY031748、R01 EY037682（CBR资助）和P30 EY005722（授予杜克大学）的资助；以及Free Family AMD Award（CBR资助）。 - GSH：获得Steele Center for Translational Medicine的资助；同时获得眼科和视觉科学系的资助。