综述：侵袭性非伤寒沙门氏菌疫苗的发展现状：未来的创新与挑战

《Vaccine》：The invasive non-typhoidal Salmonella vaccine landscape: Innovations and challenges ahead

非伤寒性沙门氏菌病在撒哈拉以南非洲致贫，尚无疫苗。近年多平台疫苗进入临床，如多糖疫苗、外膜 vesicle 疫苗及减毒活疫苗。研究显示联合疫苗（如与伤寒疫苗联用）可扩大保护范围，但面临血清多样性、监管及成本挑战，需全球协作加速研发。

　　

Nicole M. Revie|Matthew Y. Guo|Anne E. Mullin|Jean-Louis Excler|Annelies Wilder-Smith|Calman A. MacLennan|Jerome H. Kim|Donald R. Walkinshaw

Shift Health，多伦多，加拿大

摘要

侵袭性非伤寒性沙门氏菌疾病是一个重大的公共卫生挑战，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，它是社区获得性血流感染的主要原因之一。尽管该疾病的发病率和死亡率很高，但目前尚无获批的疫苗。认识到这一未满足的需求，多项全球卫生倡议和有针对性的投资推动了iNTS疫苗的研发。这些努力已经推动了几种有前景的候选疫苗的开发，使用了多种平台技术，其中包括2019年进入临床试验的首种iNTS疫苗候选物。迄今为止，还有三种候选疫苗进入了临床开发阶段——其中两种正在进行二期试验，一种正在进行一期/二期研究——而许多其他候选疫苗仍处于临床前开发阶段。一些候选疫苗还结合了针对沙门氏菌伤寒或沙门氏菌副伤寒A的抗原，以扩大覆盖范围并增加市场潜力。尽管取得了这些进展，但仍存在科学、监管和商业方面的挑战。作为回应，全球卫生组织加大了支持疫苗研发的力度，明确了监管途径，并与关键决策者进行了沟通，包括通过制定“优选产品特性”和“疫苗全面价值评估”等举措。这些协调一致的努力标志着朝着促进和加速iNTS疫苗研发迈出了重要一步，最终目标是预防iNTS疾病及其相关的健康负担。

引言

由于非伤寒性沙门氏菌（NTS）引起的侵袭性疾病在历史上一直被低估，这主要是由于其在低收入和中等收入国家的普遍存在，以及监测工作的局限性，这些局限性可能低估了其真正的负担[1]，[2]。大多数病例发生在撒哈拉以南非洲（sSA），在那里NTS是幼儿社区获得性血流感染的主要原因之一[3]。NTS包含了一大类属于肠杆菌科的革兰氏阴性沙门氏菌肠炎亚种血清型，已描述了2600多种血清型，但只有少数与侵袭性疾病相关[4]，[5]。在非洲发现的最常见的侵袭性S. Enterica菌株属于沙门氏菌肠炎亚种Typhimurium（S. Typhimurium）和沙门氏菌肠炎亚种Enteritidis（S. Enteritidis），这两种菌株占iNTS病例的80%以上[6]。这些侵袭性血清型表达与毒力和免疫逃逸相关的抗原和结构成分——包括O-多糖、鞭毛蛋白和外膜蛋白——这些成分对疾病的发生机制至关重要[1]，[7]。由NTS引起的侵袭性疾病（iNTS疾病）是致命的，其病死率（CFR）在sSA估计为22-47%，明显高于其他主要发热性疾病，如疟疾（CFR 0.2%）和伤寒性沙门氏菌（CFR 2.0%），而后者目前已有获批的疫苗可用[8]，[9]，[10]。iNTS疾病的死亡通常是由于治疗延迟或无效造成的，因为该疾病通常发展迅速。由于临床症状不典型以及依赖血液培养（速度慢且常常难以获取）进行诊断确认，这些延误更加严重[1]，[9]，[11]。多重耐药性的高发率以及第三代头孢菌素的耐药性的出现，加剧了sSA地区iNTS患者的不良预后。这些因素限制了有效的治疗选择，并增加了对往往难以获得或负担不起的替代疗法的依赖[10]，[12]，[13]。综上所述，迫切需要一种安全有效的疫苗来预防iNTS疾病。

沙门氏菌疫苗有着悠久的历史，第一种有效的疫苗是一种针对S. Typhi的全细胞灭活疫苗，开发于100多年前[14]。虽然iNTS疾病的病死率较高，但伤寒的全球发病率要高得多，导致与伤寒相关的死亡人数更多[15]。一项全球疾病负担研究估计，伤寒和副伤寒仍然是15岁以下儿童发病和死亡的重要原因，尤其是在南亚和sSA[15]，[16]。目前，世界卫生组织（WHO）推荐了三类伤寒疫苗：（i）减毒活疫苗Ty21a；（ii）Vi荚膜多糖（Vi CPS）；（iii）伤寒结合疫苗（TCV，例如Vi-TT Typbar TCV [Bharat Biotech]；Vi-CRM₁₉₇ TYPHIBEV [Biological E]；Vi-DT SKYTyphoid [SK bioscience]，Vi-TT ZyVac TCV [Zydus Life Sciences Ltd]）[17]。WHO更倾向于推荐TCV，因为它们效果更好，只需一剂即可提供至少4年的保护，并且适用于6个月大的婴儿[18]，[19]。研究表明，TCV可以安全地与其他常规儿童疫苗（如麻疹-风疹疫苗和A群脑膜炎球菌疫苗）同时接种，使其适合纳入儿童免疫计划[18]，[19]。尽管在伤寒流行国家，Ty21a和Vi CPS的接种率较低，但通过国家免疫计划，TCV的接种率要高得多[17]。虽然TCV的获批和大规模应用是预防侵袭性沙门氏菌疾病的重要一步，但目前尚无针对NTS血清型的疫苗。

虽然目前还没有可用于临床的iNTS疫苗，但动物和人类研究的结果支持了iNTS疫苗研发的生物学可行性。抗体和补体蛋白可以在体外杀死沙门氏菌，表明至少可以对NTS引起的侵袭性疾病产生部分免疫力[20]。生活在NTS流行地区的儿童会产生具有体外杀菌活性的血清抗体，这部分活性部分是由细胞内氧化介导的[20]，[21]。此外，sSA的流行病学研究表明，获得针对NTS的抗体与侵袭性疾病发病率降低之间存在年龄依赖性关系[20]。

有一些相对可靠的动物模型可用于评估临床前iNTS疫苗候选物[21]。例如，小鼠容易发生NTS全身感染，并表现为侵袭性疾病，而不伴有胃肠炎[21]。动物模型中的概念验证研究表明，几种不同的疫苗候选物可以诱导强烈的体液和细胞免疫反应[22]，[23]，[24]，这两种反应对于完全预防iNTS疾病都是至关重要的[25]。小鼠感染模型已被用来证明减毒活疫苗[24]、糖缀疫苗[23]和基于外膜囊泡（OMV）的疫苗[22]，[27]对S. Typhimurium和S. Enteritidis血清型的有效性。值得注意的是，针对S. Typhimurium或S. Enteritidis的减毒活疫苗候选物既表现出同源（即，在疫苗目标血清组内的有效性）也表现出异源（即，在疫苗目标血清组外的有效性）免疫，这表明双价制剂可能提供对多种血清型的广泛保护[28]。此外，通过O-多糖糖缀疫苗免疫产生的母体抗体能够保护婴儿小鼠免受致命的S. Typhimurium感染[29]。基于伤寒结合疫苗的成功，这些证据支持了NTS疫苗研发的生物学可行性。

在iNTS疫苗设计中，选择目标血清群抗原是一个关键考虑因素。O:4和O:9血清群占从通常无菌部位分离出的所有NTS的90%，其中S. Typhimurium（O:4）和S. Enteritidis（O:9）血清型占血清分型的75%[4]。因此，针对这些主要血清群或血清型的疫苗策略有可能预防绝大多数NTS疾病。因此，开发iNTS疫苗的最简单方法是使用结合S. Typhimurium和S. Enteritidis抗原的双价制剂，尽管这种疫苗可能仅在非洲地区使用，因为那里的NTS疾病发病率最高[30]。尽管如此，双价iNTS疫苗的进展有限，可能是由于商业可行性不足[30]，[31]。一个有前景的替代方案是将双价iNTS疫苗与已获批的TCV结合使用，这样可以简化监管流程，扩大适用范围，减轻免疫计划的压力，并在生产和分销方面降低成本[30]，[32]。一些开发者正在探索这种组合策略，考虑加入S. Paratyphi A以进一步扩大疫苗的范围[33]。解决接种年龄、剂量方案、成本和开发时间表等因素对于最大化这些未来疫苗的公共卫生影响至关重要[30]。

当前iNTS疫苗研发管线

虽然在针对S. Typhi的疫苗研发方面取得了实质性进展，但针对NTS的疫苗研发进展相对滞后。iNTS疫苗候选物仍处于研发的早期阶段；然而，最近的合作伙伴关系和越来越多的试验反映了应对这一紧迫公共卫生需求的动力和投资的增加。当前的iNTS疫苗管线包含多种处于临床前和早期临床阶段的有望产品

挑战

虽然理论上开发安全有效的疫苗以预防NTS疾病是可行的，并且在sSA具有重大的公共卫生潜力，但目前还没有疫苗进入后期（二期b/三期）临床试验或获得批准。尽管在针对S. Typhi的疫苗研发方面取得了成功，但NTS疫苗研发仍面临挑战，包括关于婴儿疾病负担的数据不够详细，以及临床开发计划缺乏明确性，特别是在

结论与未来方向

NTS疾病继续是一个重大的全球卫生挑战，在sSA的低收入和中等收入国家导致大量的发病率和死亡率[25]。尽管如此，目前还没有可用的疫苗。然而，有几个有前景的早期疫苗候选物正在研发中，它们有可能提供安全有效的工具来减少NTS疾病的负担，并应对更广泛的公共卫生挑战，包括抗菌素耐药性。在此背景下，

CRediT作者贡献声明

Nicole M. Revie：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，研究，概念化。Matthew Y. Guo：撰写——审阅与编辑，研究。Anne E. Mullin：监督，概念化。Jean-Louis Excler：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理。Annelies Wilder-Smith：撰写——审阅与编辑，监督。Calman A. MacLennan：撰写——审阅与编辑，监督。Jerome H. Kim：撰写——审阅与编辑，监督，

免责声明

A.W·S是世界卫生组织的员工。此处表达的任何观点均为个人观点，不一定代表世卫组织的立场。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Donald R. Walkinshaw报告称获得了Wellcome Trust的财务支持。Jerome H. Kim报告称获得了Wellcome Trust的财务支持。Nicole M. Revie报告称获得了Wellcome Trust的财务支持。Matthew Y. Guo报告称获得了Wellcome Trust的财务支持。Anne E. Mullin报告称获得了Wellcome Trust的财务支持

致谢

本项工作得到了Wellcome Trust授予国际疫苗研究所（IVI）的资助（编号222044/Z/20/Z）。