《Analytical Biochemistry》：A new paradigm in tuberculosis diagnostics: Biosensing advances for early detection of
Mycobacterium tuberculosis
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结核病诊断传统方法存在灵敏度低、耗时长等问题，生物传感器结合纳米材料和AI技术可提高检测效率和准确性，为资源有限地区提供解决方案。
普贾·坎德尔瓦尔（Pooja Khandelwal）|尼拉姆·亚达夫（Neelam Yadav）|阿尔祖·萨伊尼（Arzoo Saini）|尼拉姆·辛格·桑格万（Neelam Singh Sangwan）
印度哈里亚纳中央大学跨学科与应用科学学院生物化学系，詹特-帕利（Jant-Pali），马亨德加尔（Mahendergarh），邮编123031
摘要
结核病（TB）仍然是全球最严重和致命的传染病之一。尽管该疾病是可以预防和治愈的，但它每年仍导致数百万人死亡。在发展中国家，情况更加令人担忧，结核病在全球死亡率排名前十。结核病的致病菌是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。这种细菌具有极强的生存能力，能够逃避宿主的免疫系统，并以潜伏形式存在。已经发现多种生物标志物（包括抗原CFP-10、ESAT-6）、抗体和核酸），用于其快速准确的检测。传统的筛查方法如培养、胸部X光、痰涂片显微镜检查和基于PCR的检测方法被广泛使用。然而，这些方法存在各种缺点，例如灵敏度低、诊断延迟、可能出现假阴性结果、需要生物安全设施以及专业技术人员。生物传感器作为传统方法的快速、灵敏且资源高效的替代方案，解决了这些诊断难题。本文全面讨论了结核病的致病性及其传统诊断方法，并对最近报道的结核病检测生物传感器进行了深入分析，对其分析性能进行了批判性评估。
引言
结核病（TB）是一种高度传染性和威胁生命的疾病，对全球医疗系统具有重大影响。结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是结核病的主要致病菌[1]。它主要感染肺部，也可能传播到其他器官，引发严重并发症[2]。全球范围内已采取多项措施来根除结核病。根据世界卫生组织（WHO）的报告，每年全球有超过1000万例新发结核病病例，2022年约有130万人因此死亡[4]。结核病的增加与贫困有关，因为贫困人群无法获得足够的营养。因此，免疫力较弱、医疗资源有限和经济条件差的人群更容易感染结核病[5]。
目前有多种传统的结核病诊断技术，但这些方法成本高昂且耗时，无法检测出耐药菌株。涂片显微镜技术在少菌量结核病病例中的灵敏度较低[6]。基于培养的方法具有高特异性，但需要较长的培养时间和生物安全设施。分子检测方法响应迅速，但依赖设备且资金密集。这些方法依赖集中式实验室，限制了其在资源匮乏地区的应用。为克服这些挑战，迫切需要寻找创新、灵敏、准确且经济可行的结核病诊断方法。
基于纳米材料的生物传感器筛查平台已成为快速识别结核病的有力工具。纳米材料与生物传感器的结合提高了其分析性能，因为纳米材料具有较大的表面积和优异的电学、催化和光学特性[7]。这使得生物识别元件能够有效固定，从而在检测样本中更好地进行氧化还原反应，提高目标物质的捕获效率。这些特性使得在早期阶段就能检测到低浓度的结核病生物标志物，实现低成本、快速、实时和准确的诊断[8]。通过整合人工智能和先进的机器学习算法，生物传感平台的功能得到进一步增强，提高了诊断准确性和现场检测能力。
本文的独特之处在于对结核病诊断中生物传感器的深入分析。本文系统全面地回顾了结核病诊断技术的进步，详细讨论了结核病的致病性、生物标志物和传统诊断策略，并基于分析性能、进展、局限性和现场诊断适用性对最近报道的生物传感器进行了批判性评估。生物传感器根据生物识别元件进行分类，并进一步根据换能器类型进行分类，以便更清晰地比较不同检测原理并评估性能指标。此外，还按时间顺序（从最新到最旧）整理了相关生物传感器，强调了人工智能和先进算法在结核病诊断中的最新进展。
方法论
本文旨在通过叙述性综述框架提供结核病诊断的全面回顾。研究基于谷歌学术（Google Scholar）和PubMed数据库中关于结核病生物传感器的相关文献进行评估和整理。搜索范围为2018年至2026年的文献，仅考虑英文发表的研究和综述文章。
结核病的原因和类型
结核病是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的极具传染性、致命性的慢性传染病[9]。这种细菌繁殖缓慢，属于抗酸杆菌，主要侵袭呼吸系统，也可侵入非肺部部位[10]。罗伯特·科赫（Robert Koch）于1882年首次分离出这种细菌[11]。尽管结核病可以治愈且可预防，但它仍是全球主要的死亡原因之一。
结核病的传统检测技术
早期诊断结核病对于有效控制疾病、快速治疗以及减少传播、发病率和死亡率至关重要[44]。表1列出了临床实践中常用的几种重要传统检测技术。
然而，表1中提到的传统技术仍存在一些局限性，这些问题导致治疗延迟，影响疾病的管理效果。
生物传感器在结核分枝杆菌检测中的应用
生物传感器被誉为“生物传感器的先驱”。生物传感器是一种能够识别特定化学或生物物质的分析装置，可将反应转化为分析信号（如电信号、光信号等）。换能器与生物识别元件（如抗体、核酸、细胞或组织、酶）结合使用。生物传感器的基本原理是生物识别元件与检测组件的精确结合。
结核病生物传感器的转化潜力
鉴于结核病在资源匮乏地区的负担较重，诊断技术必须具备现场应用能力。实现这一目标需要满足一些关键要求，包括低成本、低仪器要求、便携性、缩短检测时间以及减少培训需求。电化学生物传感器功耗低，电极便宜且可一次性使用。
人工智能（AI）在结核病检测中的最新进展
人工智能和机器学习算法为生物传感领域开辟了新途径[190]。生物传感器与AI的结合实现了快速模式识别、提高精度和可靠性以及实时分析。AI有助于在复杂环境中过滤干扰，从而准确量化生物标志物。AI辅助的生物传感器能够优化传感器的灵敏度和选择性。
面临的挑战
生物传感器的进展和临床应用面临诸多挑战和限制，涉及生物学、技术、材料和监管等多个方面。技术上，生物传感器可能因非特异性结合或信噪比低而产生问题。复杂的样本基质、抗原同质性和环境污染也可能导致诊断准确性下降，产生假阳性结果。
未来展望
通过整合先进的分子方法、个性化医疗和生物传感技术，未来结核病诊断有望实现更早、更快速、更准确的检测。利用先进纳米技术现代化结核病诊断具有巨大潜力，能够高特异性和灵敏度地识别结核分枝杆菌及其耐药突变。高效设计生物传感器是实现这一目标的关键。
结论
世界卫生组织（WHO）指出，超过95%的结核病病例和死亡发生在发展中国家和资源匮乏地区。这些地区结核病感染风险较高，且多重耐药性的发生几率也更高。结核病是一种全球性的健康威胁，其致病机制涉及复杂的宿主-病原体相互作用和环境因素。准确诊断和监测结核分枝杆菌至关重要，因其毒力涉及多种免疫调节机制。
本文的研究数据
本文使用的所有数据均来自相关出版物。
利益冲突声明
作者声明在本文发表后不存在任何已知的利益冲突。本研究未在其他期刊提交过。
作者贡献声明
普贾·坎德尔瓦尔（Pooja Khandelwal）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法论设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构建。
尼拉姆·辛格·桑格万（Neelam Singh Sangwan）：监督工作、数据分析。
尼拉姆·亚达夫（Neelam Yadav）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督工作、资金筹集、数据分析。
阿尔祖·萨伊尼（Arzoo Saini）：撰写 – 审稿与编辑、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明以下财务利益或个人关系可能构成潜在的利益冲突：尼拉姆·亚达夫表示获得哈里亚纳中央大学的行政支持。其他作者声明没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
普贾·坎德尔瓦尔和阿尔祖·萨伊尼感谢UGC（印度大学教育委员会）提供的初级研究奖学金（编号241610034447和221610196566）。尼拉姆·亚达夫感谢Anusandhan国家研究基金会（ANRF，隶属于印度科技部，编号ANRF/ECRG/2024/002226/LS）为本文发表提供的资金支持。
