《Bioactive Materials》：Innovative strategies for diabetic peripheral neuropathy: From clinical management to emerging bioengineering solutions
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本文综述了糖尿病周围神经病变（DPN）这一糖尿病常见且无法治愈的并发症。它系统梳理了从病理生理机制（高血糖、血脂异常、胰岛素通路紊乱）到临床管理（对症药物、电刺激治疗），再到前沿研究进展（新型药物、生物材料递送系统、微流控平台、生物工程诊断设备）的完整知识链。文章核心在于强调整合临床见解、分子技术和生物工程创新，为下一代DPN治疗与管理构建前瞻性框架。其内容详实，图表并茂，对从事神经病学、糖尿病研究与生物材料开发的科研人员及临床医生具有重要参考价值。
糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是糖尿病常见且目前无法治愈的慢性并发症，会导致感觉丧失、疼痛和运动问题，严重影响患者生活质量。传统治疗方法，如血糖管理、止痛和神经保护药物，效果有限且无法阻止疾病进展。本文旨在系统回顾该领域的进展，涵盖从临床实践到新兴生物工程解决方案的多个层面。
DPN的生物学机制
DPN的发生源于高血糖、高血脂和胰岛素代谢紊乱的复杂相互作用。其发病机制可概括为三条主要通路：高血糖通路、血脂异常通路和胰岛素通路。
高血糖通路涉及多种代谢途径的失调。在多元醇通路中，过多的葡萄糖被醛糖还原酶转化为山梨糖醇，导致渗透压失衡、氧化应激和神经损伤。己糖胺生物合成通路（Hexosamine Biosynthetic Pathway, HBP）的上调会增加UDP-N-乙酰葡糖胺的合成，引发内质网应激并抑制胰岛素基因表达。丙酮酸脱氢酶激酶（Pyruvate Dehydrogenase Kinases, PDK）通路抑制丙酮酸脱氢酶复合体，导致丙酮酸积累并转化为乳酸，从而促进炎症反应和周围神经元敏化。蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）通路的激活会引发一系列微血管并发症，如炎症、血流改变和血管通透性增加。此外，晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End products, AGEs）与其受体（RAGE）结合，可诱导雪旺细胞凋亡和血管内皮功能障碍。
血脂异常通路在2型糖尿病患者的DPN发展中扮演重要角色。低密度脂蛋白（Low-Density Lipoproteins, LDLs）可被氧化/糖基化为氧化型低密度脂蛋白，通过与LOX-1、TLR4和RAGE等受体结合，触发氧化应激和炎症信号级联反应。高血浆游离脂肪酸水平是胰岛素抵抗的标志，可直接损伤雪旺细胞和神经元线粒体，并上调PKC表达诱导内皮细胞凋亡。胆固醇代谢异常也会导致氧化甾醇生成，引发神经元凋亡和神经炎症。
胰岛素通路虽然神经元对胰岛素相对不敏感，但胰岛素通过其受体为周围神经提供营养支持，并调节疼痛、炎症和轴突生长。胰岛素信号失调会下调蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等通路，影响葡萄糖转运、髓鞘形成并促进细胞凋亡，从而加剧DPN进展。
DPN的治疗策略
目前的临床治疗主要围绕缓解疼痛和控制症状展开。
临床治疗主要包括药物治疗和神经调控技术。美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于DPN疼痛的药物包括普瑞巴林、度洛西汀、他喷他多和8%辣椒素。其他常用药物还有三环类抗抑郁药、加巴喷丁类药物等。营养补充剂如α-硫辛酸、苯磷硫胺和维生素也用于改善代谢紊乱。神经调控技术方面，经皮神经电刺激、经皮神经电刺激、磁外周神经刺激和脊髓电刺激是FDA批准用于管理DPN的设备。这些方法通过调制神经活动来缓解疼痛，但目前尚无任何疗法能专门针对DPN的发病机制或逆转神经损伤。
临床前与转化治疗研究是开发新疗法的关键。合适的动物模型对于理解疾病机制和验证治疗效果至关重要。常用的模型包括营养诱导、化学诱导（如链脲佐菌素、四氧嘧啶）和遗传模型（如db/db小鼠、AKITA小鼠）。这些模型能够模拟DPN的不同阶段和特征，但也各有局限性。
近年来，大量针对新机制的研究药物进入临床试验。这些药物主要分为几类：离子通道调节剂（如靶向电压门控钙通道α2δ亚基的普瑞巴林、靶向NaV1.8的Suzetrigine）、镇痛药（如靶向神经生长因子的Tanezumab、大麻素类药物）、神经免疫/代谢调节剂（如具有抗氧化抗炎作用的α-硫辛酸联合维生素B、GLP-1受体激动剂索马鲁肽）、抗AGEs药物（如吡哆胺、苯磷硫胺）以及神经营养与再生疗法（如自体骨髓干细胞、基因药物VM202）。
基于生物材料的药物递送系统为提高疗效、减少副作用提供了新思路。纳米递送系统，如装载姜黄素、辣椒素或槲皮素硼酸酯的纳米颗粒，能改善药物溶解度和靶向性，在动物模型中显示出减轻神经炎症和疼痛的效果。金属纳米颗粒和核酸纳米结构也被用于抗氧化和促进神经血管再生。宏观及微观递送系统，如可注射水凝胶和微针贴片，能够实现局部持续给药。例如，pH响应性导电水凝胶、温敏水凝胶以及分段式微针，可以响应微环境变化释放药物（如胰岛素、维生素），促进神经修复。然而，该领域仍面临临床转化挑战、缺乏疾病阶段特异性靶向、需协调全身代谢以及常忽视糖尿病伤口中神经修复评估等问题。
微流控平台与生物工程诊断设备
微流控技术能够精确控制细胞类型和微环境，在体外复现DPN的病理生理复杂性，为机制研究和药物筛选提供了强大工具。同时，生物工程设备在DPN的早期检测、风险分层和个性化治疗中发挥着越来越重要的作用。
综上所述，DPN的治疗与管理需要多学科交叉的创新策略。通过整合临床进展、分子病理学技术和生物工程方法，有望构建下一代DPN治疗与管理的综合性框架，最终实现从对症治疗向针对疾病根本机制的预防和修复性治疗的转变。
