《Bioorganic Chemistry》：Novel platinum(IV) complexes trigger apoptosis and ferroptosis to conquer cisplatin resistance in triple-negative breast cancer
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铂(IV)配合物14逆转CDDP耐药性机制研究及其抗肿瘤应用
铂(IV)配合物14通过DNA损伤、ROS积累及铁依赖性细胞死亡协同诱导癌细胞凋亡，有效逆转CDDP耐药性，且在小鼠移植瘤模型中抑制肿瘤生长且毒性低。
曹国秀|马贤杰|周俊杰|秦建国|张斌|黄晓超|刘志坤
江苏省区域特异性资源药物转化、绿色化学与工艺增强技术重点实验室，淮阴工业大学，淮安223003，中国
摘要
基于铂(II)的试剂常用于癌症治疗，但受到药物耐药性和严重全身毒性的限制。为了解决这些问题，研究人员使用柳氮磺胺衍生物作为配体构建了四种铂(IV)复合物，这些复合物对所测试的癌细胞表现出比顺铂(CDDP)和奥沙利铂(OXA)更强的抗癌活性。其中，最佳复合物14能够有效逆转MDA-MB-231细胞中的CDDP耐药性。稳定性测试证实14在抗坏血酸的作用下可高效释放OXA和11。机制研究表明，14通过诱导DNA损伤、增加细胞内ROS积累和激活线粒体途径来有效触发细胞凋亡。值得注意的是，与OXA不同，14通过增加脂质过氧化并破坏半胱氨酸/谷氨酸转运体-谷胱甘肽过氧化物酶信号通路转导来有效诱导铁死亡。此外，14在MDA-MB-231/CDDP异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，且不会引起明显的毒性。鉴于其强大的抗癌活性，复合物14成为治疗三阴性乳腺癌的有希望的候选药物。
引言
自1965年发现顺铂(CDDP)具有显著的抗肿瘤活性以来，基于铂的抗癌药物已成为临床常用的抗肿瘤药物[1]、[2]。然而，在给药过程中，肿瘤细胞会发展出多种防御机制，通过减少铂类药物在细胞内的积累、改变凋亡信号通路和DNA修复机制来减轻细胞毒性，最终导致治疗耐药性[3]、[4]。此外，基于铂的抗癌药物长期使用后常伴随严重的全身毒性，包括肝毒性、肾毒性和神经毒性，这导致剂量减少或治疗中断[5]、[6]。因此，开发能够增强基于铂的抗癌药物疗效并降低毒性的创新方法对于扩大其临床应用具有重要意义。
为了克服这些限制，已经开发并研究了多种策略，如药物组合或肿瘤靶向递送系统。然而，这些策略经常受到不可预测的药物相互作用或大分子诱导的免疫反应的阻碍[7]、[8]、[9]。另一方面，人们越来越关注利用新型铂(IV)复合物。一方面，八面体铂(IV)复合物表现出更高的化学惰性，从而减少了铂(IV)复合物与细胞内生物分子（如蛋白质和DNA）之间的过早反应。另一方面，铂(IV)复合物可以在轴向位置容易地与其他非活性或生物活性基团结合，赋予其肿瘤靶向能力，并可通过还原剂（如抗坏血酸、GSH）高效激活，释放铂(II)试剂和所需的轴向配体[10]、[11]。近年来，报道了许多新型铂(IV)复合物（图1），例如天然产物Formononetin-铂(IV)、Imidazoquinoline-铂(IV)、Ligustrazine-铂(IV)、DFX-铂(IV)[12]、[13]、[14]、[15]。这些复合物显示出强大的抗肿瘤活性，但很少有进入临床应用阶段。因此，仍需要进一步的研究和大量努力。最近，铁死亡被认作是一种非凋亡形式的调控性细胞死亡(RCD)，可由铁稳态失调和脂质过氧化物(LPO)的致命积累引发[16]、[17]。通常，化疗耐药性与凋亡信号通路缺陷有关[18]、[19]。因此，铁死亡提供了一种诱导细胞死亡的新机制，从而克服化疗耐药性。大量研究表明，铁死亡可以逆转传统化疗药物的耐药性[20]、[21]、[22]。因此，基于铁死亡机制开发新型铂(IV)复合物可能是一种有效的策略来应对CDDP耐药性。
迄今为止，已发现多种参与铁死亡的信号通路，包括抑制半胱氨酸/谷氨酸转运体(xCT)-谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)信号通路、破坏细胞内铁的稳态以及调节其他转录因子（如p53、NRF2）[23]、[24]。与正常癌细胞相比，CDDP耐药性癌症中的xCT表达水平显著升高[25]、[26]、[27]。因此，xCT抑制剂引起了广泛关注，并被证明是逆转CDDP耐药性的有希望的策略之一。此前有研究报道柳氮磺胺(SAS)能显著增强胆管癌、结直肠癌、膀胱癌和CDDP耐药性头颈癌的CDDP化疗敏感性，但这些研究主要集中在药物组合方案上[28]、[29]、[30]。因此，为了开发新型诱导铁死亡的铂(IV)复合物，本研究打算将SAS衍生物引入铂(IV)复合物的轴向位置。合成的新型铂(IV)复合物将具有以下优势：(1)以单一实体形式递送SAS衍生物和铂，避免传统铂(II)试剂的全身毒性；(2)通过细胞内还原物质激活，释放配体和相应的铂(II)复合物；(3)实现多靶点抗癌机制。目标铂(IV)复合物合成完成后，对其逆转CDDP耐药性的体外和体内机制进行了研究。
化学部分
化学
目标复合物11–14的合成策略如图1所示。简要来说，柳氮磺胺在硫酰氯存在下与甲醇反应生成化合物2，然后与2-溴乙醇(3)在碳酸钾存在下反应生成化合物4。随后，化合物5（或6)与化合物4进行酯化反应，使用三甲胺作为有机碱生成化合物7（或8）。之后，这些含有羧基的柳氮磺胺衍生物...
结论
基于铂(II)的抗癌药物在临床中广泛用于癌症治疗，但常受到严重毒性和耐药性的限制。获得的铂(IV)复合物具有八面体结构，具有化学惰性，但可在肿瘤细胞内的还原剂（如抗坏血酸、GSH）作用下被激活，使其作为前药发挥作用。此外，铂(IV)复合物的轴向配体可以提供所需的药理效应，使得这种前药策略...
一般材料与仪器
本研究中使用的试剂和溶剂均从商业供应商（Macklin、Bide Pharmatech Ltd.或Energy Chemical）购买，除非另有说明，否则直接使用无需进一步纯化。反应进程通过薄层色谱(TLC)监测，并在254 nm波长下用紫外光可视化。TLC薄片涂有硅胶GF254。1H和13C NMR谱在Bruker Avance 500或600 MHz光谱仪上记录。CRediT作者贡献声明
曹国秀：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据管理。马贤杰：项目管理，数据管理。周俊杰：软件，方法学，正式分析。秦建国：监督，方法学，正式分析。张斌：撰写 – 审稿与编辑，验证，研究，资金获取。黄晓超：撰写 – 原稿，方法学，研究。刘志坤：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，监督，资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：22201091）、淮阴工业大学研究启动基金（Z301B21529）和河南省重点科学技术项目（项目编号：252102311217）的财政支持。刘志坤博士感谢淮安英才计划（Z302J23208）的支持。作者感谢在中国进行的体内抗肿瘤疗效试验中的技术协助。
