《The Breast》：BRCA1/2, PALB2 mutations and first-line CDK4/6 inhibitor efficacy in HR+ metastatic breast cancer
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为解决激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（MBC）患者中，BRCA/PALB2基因突变对一线内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）标准方案疗效的影响尚不明确的问题，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究。研究结果表明，携带BRCA1/2或PALB2致病性突变（BRCA/PALB2m）的患者，其一线无进展生存期（PFS）显著短于野生型（wt）及未检测患者。这提示，在该特定人群中，标准一线方案获益有限，为探索更精准的一线治疗策略（如PARP抑制剂）提供了重要依据。
对于激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（Metastatic Breast Cancer, MBC）患者，内分泌治疗（Endocrine Therapy, ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是目前标准的一线治疗方案。然而，并非所有患者都能从中获得同样显著的疗效。临床上一直存在一个亟待解答的疑问：那些携带遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）相关基因，特别是BRCA1、BRCA2或PALB2致病性突变的患者，是否也能从ET+CDK4/6i这一组合中充分获益？既往一些小规模回顾性研究曾提示，这类患者可能预后更差，但研究常常存在选择偏倚和“不朽时间偏倚”（Immortal-Time Bias）等局限性，使得结论的可靠性存疑。因此，迫切需要一项方法学严谨、样本量足够大的研究来澄清BRCA/PALB2突变状态对一线CDK4/6i疗效的真实影响，从而指导更精准的临床决策。这项名为《BRCA1/2, PALB2 mutations and first-line CDK4/6 inhibitor efficacy in HR+ metastatic breast cancer》的研究应运而生，并发表于《The Breast》期刊。
研究团队开展了一项大规模、多中心的回顾性队列研究，主要运用了法国ESME晚期乳腺癌真实世界数据库的数据。在方法上，研究纳入了在2013年至2023年间启动一线ET+CDK4/6i治疗的HR+/HER2- MBC患者，并依据治疗开始时已知的BRCA/PALB2基因（胚系和/或体细胞）检测状态，将患者分为突变组（BRCA/PALB2m）、野生型组（BRCA/PALB2wt）和未检测组。研究的核心在于运用了严谨的统计学方法来控制偏倚：除了基本的Cox比例风险模型外，研究还采用了6个月界标分析（6-month Landmark Analysis）和随时间变化的Cox模型（Time-varying Cox Model）来专门处理从治疗开始到基因检测之间的时间差所可能导致的不朽时间偏倚。此外，研究者还进行了倾向评分匹配分析（Propensity Score Matching Analysis），以平衡不同组别间患者基线特征的差异，从而更准确地评估突变状态对预后的独立影响。
研究结果
患者队列特征：
研究共纳入4,283名符合条件的患者。在基线（治疗开始时），80名（1.9%）患者被归类为BRCA/PALB2m，467名（10.9%）为BRCA/PALB2wt，3,736名（87.2%）未检测。与野生型和未检测患者相比，BRCA/PALB2m携带者更年轻、更多为绝经前状态、且更多为新发（de novo）转移性疾病。
无进展生存期（PFS）分析：
中位随访43.7个月后，分析显示BRCA/PALB2m患者的中位PFS显著缩短，仅为9.9个月（95%CI 7.6-13.0），而BRCA/PALB2wt组为15.4个月（13.9-17.3），未检测组为18.3个月（17.6-19.3）。在多变量分析中，调整了年龄、转移灶数量、内脏转移、肿瘤分级和新发状态后，BRCA/PALB2m状态与较短的PFS独立相关（调整后HR 1.61，95%CI 1.24-2.09；p<0.001）。为了验证结果的稳健性，研究进行的敏感性分析，包括6个月界标分析（HR 2.09）和随时间变化模型分析（HR 1.69），均得出了与主要分析一致的结果。倾向评分匹配分析也证实了这一结论。
总生存期（OS）分析：
尽管PFS存在显著差异，但三组患者之间的总生存期（OS）未观察到统计学上的显著差异。BRCA/PALB2m组的中位OS为49.0个月，BRCA/PALB2wt组为50.4个月，未检测组为52.8个月。作者在讨论中推测，这可能与突变患者后续接受了更多线治疗（中位3线 vs 2线）有关。
突变类型分析：
在80名基线突变患者中，BRCA2突变最为常见（78.8%），其次是BRCA1（15.0%）和PALB2（6.2%）。探索性分析表明，无论突变是来自胚系、体细胞还是未确定来源，其与较差PFS的关联趋势是一致的。
结论与讨论
本研究通过方法学严谨的大规模真实世界数据分析，有力地证实了BRCA1/2或PALB2致病性突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受一线ET+CDK4/6i联合治疗时，无进展生存期缩短的一个独立不良预后因素。这一结论与先前多项规模较小的研究相互印证，并通过多种统计方法有效控制了回顾性研究中常见的偏倚，从而提供了更为可靠的证据。
研究的意义在于，它揭示了即使是在被认为对内分泌治疗敏感的HR+/HER2-乳腺癌中，BRCA/PALB2突变也定义了一个具有独特分子特征和临床行为的亚群。这部分患者对当前的标准一线治疗方案反应欠佳。这挑战了“HR+即对内分泌治疗敏感”的简单化观念，强调了在晚期乳腺癌一线治疗决策中进行基因分型的重要性。
尽管ET+CDK4/6i目前仍是标准治疗，但本研究结果为在该特定人群（特别是BRCA2突变携带者）中探索更精准的一线治疗方案提供了强有力的理论依据。例如，将PARP抑制剂（PARPi）提前至一线使用，或将其与内分泌治疗、免疫检查点抑制剂等进行联合的探索（如Young Paletta、EvoPAR-Breast01等临床试验），可能为这些患者带来更大的生存获益。研究也指出了潜在的生物学机制，如同源重组修复缺陷（HRD）相关的肿瘤可能更容易通过获得RB1双等位基因失活等途径产生对CDK4/6i的耐药。
当然，研究也存在一些局限性，如大多数患者使用帕博西利（Palbociclib），结论对其他CDK4/6抑制剂的普适性有待验证；以及未检测组患者表现出更长的PFS，可能反映了真实世界中基因检测的选择偏倚（通常对更年轻或病情更复杂的患者进行检测）。
总之，这项由Timothé Guinel、Amélie Lusque、Jean-Sébastien Frénel等作者完成的研究，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗迈出了重要一步。它明确指出，对于携带BRCA/PALB2突变的患者，临床医生需要意识到标准一线疗法的疗效可能有限，并应积极考虑将这部分患者纳入更前沿的临床试验，或在一线治疗进展后优先选用PARP抑制剂等已证实在后线有效的靶向药物，最终目标是改善这部分患者的长期生存结局。
