《Clinical Colorectal Cancer》：The impact of surgical resection in early onset colorectal cancer patients with liver limited disease.
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为探讨肝转移灶切除在早发性结直肠癌(EO-CRC)中的疗效是否受独特临床与分子特征影响，意大利多中心研究团队回顾性分析了782例仅肝转移的IV期结直肠癌患者数据。结果表明，相较于平均发病年龄患者(AO-CRC)，接受了肝切除的EO-CRC患者总生存期(mOS)与无进展生存期(mPFS)均显著缩短，且这一生存劣势独立于RAS/BRAF分子状态而存在。该研究揭示出EO-CRC可能具有更具侵袭性的生物学表型，对当前临床实践与个体化治疗决策具有重要影响。
当我们将目光聚焦于结直肠癌这一全球第三大常见恶性肿瘤时，一个不容忽视的“年轻化”趋势正悄然浮现。越来越多的患者在50岁之前便被诊断出患有结直肠癌，这类疾病被定义为早发性结直肠癌(Early-Onset Colorectal Cancer, EO-CRC)。与中老年发病的平均发病年龄结直肠癌(Average-Onset Colorectal Cancer, AO-CRC)相比，EO-CRC往往在诊断时即已处于晚期，并且更容易出现远处转移。肝脏，作为结直肠癌最“偏爱”的转移器官，其受累情况直接关系到患者的预后与治疗选择。
长久以来，对于符合条件的结直肠癌肝转移患者，手术切除转移灶被认为是可能实现长期生存甚至治愈的关键手段。然而，一个悬而未决的临床难题是：对于年轻力壮的EO-CRC患者，肝脏手术带来的生存获益是否与AO-CRC患者相当？他们的肿瘤是否具有独特的“脾气秉性”，使得即使接受了同样积极的局部治疗，结局也可能大相径庭？为了回答这些问题，解开EO-CRC肝转移患者的生存谜团，一支来自意大利的研究团队开展了一项大规模的多中心回顾性研究，其成果最终发表于《Clinical Colorectal Cancer》期刊。
研究人员为了深入探究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们从意大利五家医疗机构中，回顾性地收集了1123例IV期结直肠癌患者（其中782例为仅肝转移）的临床与随访数据，构建了研究队列。其次，对所有患者进行了至少包含KRAS、NRAS、BRAF及错配修复功能(dMMR)/微卫星不稳定性(MSI-H)状态的分子谱分析，部分患者（252例，占32.2%）还接受了下一代测序(Next Generation Sequencing, NGS)以获取更广泛的基因突变信息。最后，研究采用生存分析（卡普兰-迈耶法和对数秩检验）比较不同组别患者的总生存期(Overall Survival, OS)和无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)，并利用考克斯比例风险回归模型进行多变量分析，以评估早期发病是否是独立的预后因素。
研究结果
患者基线特征：在782例肝转移患者中，462例（59%）为EO-CRC（中位年龄44岁），329例（41%）为AO-CRC（中位年龄64岁）。总体上，EO-CRC患者接受肝转移灶切除术的比例（58%）高于AO-CRC患者（42%）。
手术获益与年龄差异：无论是EO-CRC还是AO-CRC组，接受肝切除术的患者生存期均显著优于未手术者。然而，当直接比较接受手术的两种患者时，EO-CRC患者的中位总生存期(mOS)显著低于AO-CRC患者（44.0个月 vs 64.0个月），中位无进展生存期(mPFS)也更短（13.0个月 vs 17.0个月）。
分子亚组分析：这种生存劣势在关键分子亚组中依然存在。在RAS突变亚组中，接受手术的EO-CRC患者mOS为37.0个月，远低于AO-CRC患者的52.0个月。在RAS/BRAF均为野生型的亚组中，差距更为明显（EO-CRC: 50.0个月 vs AO-CRC: 81.0个月）。这表明，EO-CRC的不良预后似乎独立于经典的RAS/BRAF驱动基因状态。
BRAF突变患者的独特发现：在携带BRAF V600E突变的患者中，接受手术的EO-CRC患者mOS优于未手术者（17.1个月 vs 13.0个月），这与常规认知一致。但有趣的是，在AO-CRC患者中，手术并未带来显著的生存优势（手术组26.0个月 vs 非手术组27.0个月），这一发现值得进一步探究。
多变量分析与分子特征：多变量分析确认，年龄≤50岁是接受肝切除术患者总生存期独立的负面预后因素。NGS数据揭示了EO-CRC独特的分子图谱：与AO-CRC相比，EO-CRC患者TP53基因改变的发生率更高（56.2% vs 46.9%），而APC基因突变率更低（29.9% vs 54.0%）。此外，EO-CRC中ARID1A（4.4%）和CTNNB1（3.0%）等与侵袭性生物学行为相关的基因改变频率也更高。
治疗模式：EO-CRC患者更频繁地接受三联化疗方案联合抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗等强化治疗方案，这从侧面反映了其疾病的侵袭性和临床医生更积极的治疗态度。
研究结论与讨论
本研究得出的核心结论是：在仅肝转移且接受以治愈为目的的肝切除术的结直肠癌患者中，早发性疾病（EO-CRC）是一个独立的不良预后因素。尽管EO-CRC患者接受手术的比例更高、全身治疗也更加强化，但其总生存期和无进展生存期均显著差于AO-CRC患者，且这种生存差距在不同分子亚组（RAS突变型与RAS/BRAF野生型）中普遍存在。
这一发现具有重要的临床意义。它挑战了“年轻患者身体状况更好，因此治疗结局也应更好”的简单假设，提示EO-CRC可能代表了一种具有独特生物学特性的疾病亚型。研究中观察到的TP53、ARID1A和CTNNB1等基因在EO-CRC中更高的突变频率，为这种更具侵袭性的表型提供了可能的分子解释。例如，TP53作为重要的肿瘤抑制基因，其失活与基因组不稳定性、不良预后和治疗抵抗相关；ARID1A突变可能与肿瘤突变负荷增加和免疫微环境改变有关；CTNNB1突变则持续激活Wnt/β-catenin信号通路，促进癌变。
讨论部分指出，该结果与一些仅限于手术患者的文献报道不同，可能源于研究设计的差异。本研究纳入了所有肝局限性转移患者（无论是否手术），更能反映真实世界的情况。而手术系列研究仅分析了最终符合手术条件的“优势”群体，可能掩盖了EO-CRC整体的预后劣势。此外，对于BRAF突变AO-CRC患者肝切除术未显示优势的发现，也提示需要重新评估该特定亚群的手术价值。
当然，研究也存在局限性，如其回顾性设计、不同中心的治疗差异，以及研究时间范围（2008-2019年）内一些现代疗法（如某些靶向药和免疫检查点抑制剂）尚未广泛应用等。
总而言之，这项研究强有力地表明，EO-CRC肝转移患者面临着独特的挑战，其预后较老年患者更差，且不能完全由已知的驱动基因突变解释。这呼吁临床医生和研究人员对EO-CRC予以特别关注，在制定治疗策略时需更加审慎。未来的研究方向应深入探索EO-CRC特有的耐药机制和早期转移的生物学基础，并评估肝移植等更激进策略在该类患者中的潜在价值，以期最终改善这群日益增多的年轻患者的生存结局。
