《PLOS Neglected Tropical Diseases》：The effect of prenatal balanced energy and protein supplementation on small vulnerable newborn types in low- and middle-income countries: A systematic review and meta-analysis of individual participant data
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这篇综述通过荟萃分析（meta-analysis）指出，在中低收入国家（LMICs）的产前保健中，补充均衡能量与蛋白质（Balanced Energy and Protein, BEP）能有效降低多种高危新生儿（Small Vulnerable Newborn, SVN）类型的风险，尤其在预防胎儿生长受限（如小于胎龄儿，SGA）相关不良结局方面效果显著。
引言
低出生体重（Low Birthweight， LBW， 定义为出生体重小于2500克）是新生儿死亡的主要原因，也是预测儿童终生不良健康与营养结局的重要指标。其背后有两个主要成因：妊娠期过短（通常指早产）和胎儿生长受限（通常以小于胎龄儿（Small for Gestational Age， SGA）来衡量）。近年来，研究者开始关注这些不良出生结局（早产、SGA、LBW）的组合，它们可能具有不同的发生机制、健康后果和干预策略，由此诞生了“高危新生儿（Small Vulnerable Newborns， SVNs）”这一综合概念。产前营养补充，如均衡能量与蛋白质（Balanced Energy and Protein， BEP）补充，可能降低某些SVN类型的风险。本文旨在通过汇集来自随机对照试验（Randomized Controlled Trials， RCTs）的个体参与者数据（Individual Participant Data， IPD），探究产前BEP补充对中低收入国家（Low- and Middle-Income Countries， LMICs）高危新生儿的影响。
研究方法
本研究对在中低收入国家开展的产前BEP补充随机对照试验进行了系统综述和个体参与者数据荟萃分析。通过系统文献检索，最终纳入了8项符合条件的研究，共计10，252名参与者（BEP组5，164名，对照组5，088名）。对照组在各研究中不尽相同，包括特定情境下的标准护理、铁与叶酸补充剂（Iron and Folic Acid， IFA）或多重微量营养素补充剂（Multiple Micronutrient Supplements， MMS）。
新生儿被依据早产、小于胎龄（SGA）和低出生体重（LBW）的组合情况分为10组和4组两类进行归类分析。10组分类法通过三方面（足月/早产、SGA/适于胎龄（Appropriate for Gestational Age， AGA）/大于胎龄（Large for Gestational Age， LGA）、LBW/非LBW）的组合，产生10个详尽且互斥的新生儿类型，其中足月-AGA-非LBW被视为参照类型。4组分类法则将新生儿分为：足月-非SGA、早产-非SGA、足月-SGA、早产-SGA四类，其中足月-非SGA为参照类型。
数据分析采用两阶段法：首先使用对数二项模型（Log-binomial models）估算各项研究内的风险比（Risk Ratios， RRs），然后使用荟萃分析模型（随机效应模型作为主要报告结果）进行合并。此外，还根据产妇年龄、产次、入组时孕周、早孕期体重指数（Body Mass Index， BMI）和贫血状况等进行了亚组分析，并进行了多项敏感性分析以评估结果的稳健性。
研究结果
基于随机效应模型的分析显示，产前BEP补充显著降低了多种高危新生儿类型的风险。
在10组分类中，与对照组相比，产前BEP补充平均使早产-SGA-LBW的风险降低了30%（RR: 0.70； 95% CI [0.53， 0.91]），使早产-AGA-LBW的风险降低了25%（RR: 0.75； 95% CI [0.60， 0.93]），使足月-SGA-LBW的风险降低了20%（RR: 0.80； 95% CI [0.72， 0.90]）。
在4组分类中，产前BEP补充使早产-SGA的风险降低了31%（RR: 0.69； 95% CI [0.52， 0.91]），使足月-SGA的风险降低了12%（RR: 0.88； 95% CI [0.81， 0.96]）。对早产-非SGA的风险未观察到显著降低作用。
亚组分析发现，产前BEP补充对早产-SGA的保护作用在经产妇和无贫血的妇女中更强。更重要的是，对于4组分类中的所有三类高危新生儿（足月-SGA、早产-非SGA、早产-SGA），BEP的保护作用在孕20周之前开始补充的妇女中，明显强于在孕20周或之后才开始补充的妇女。按研究特征（如补充剂能量含量、蛋白质供能比、补充剂形式、对照组类型）进行的分层分析未显示出显著的效应异质性。
讨论
本研究证实，产前BEP补充降低了多种高危新生儿类型的风险，特别是那些涉及SGA的类型，以及先前已被证明会带来更高新生儿死亡风险的SVN类型。BEP的益处可能主要通过预防胎儿生长受限来实现，其对导致LBW的严重早产（早产-AGA-LBW）也有显著保护作用。
与之前研究过的其他营养补充剂相比，BEP的效应更强。例如，一项针对多重微量营养素补充剂（MMS）的类似分析显示，其降低早产-AGA-LBW、足月-SGA-LBW和足月-SGA的风险比例分别为18%、9%和7%，均低于本研究中BEP的25%、20%和12%。这很可能归因于BEP提供了额外的能量、蛋白质和必需脂肪酸，这些对改善母体葡萄糖和氨基酸代谢、增加妊娠期体重增长以及促进胎盘生长和功能具有独特作用。
亚组分析为BEP补充的潜在精准施策提供了重要信息。结果表明，在孕20周前开始补充比在20周或之后开始效果更佳，这支持了从孕早期甚至孕前开始营养补充的理念。此外，补充效果在不同产次和贫血状况的妇女中存在差异，提示未来可以探索针对最可能获益的孕妇群体进行BEP补充，以提高干预的效益和成本效益。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，未能纳入所有已识别的BEP研究。其次，将新生儿细分到不同类型的SVN后，部分分析的案例数较少，可能存在数据稀疏性问题。第三，部分研究依赖末次月经估算孕周，可能导致对SGA和早产的测量误差，但限制在仅使用超声的研究中进行敏感性分析后，结果与主要分析基本一致。第四，本研究未对多重比较进行校正，但经过错误发现率（False Discovery Rate）校正后，BEP对SVN的显著效应仍然成立。第五，亚组分析是探索性的，统计效力可能不足。
结论
总之，产前均衡能量与蛋白质（BEP）补充能有效降低多种高危新生儿（SVN）的风险，特别是与小于胎龄（SGA）相关以及新生儿死亡风险较高的类型。这项工作强调了BEP在中低收入国家产前保健中的公共卫生价值。未来需要进一步研究以确定产前BEP补充的有效性、成本效益和具体实施策略。
