《Drug Resistance Updates》：ATP-binding cassette subfamily A member 5 suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma progression and chemoresistance by promoting β-catenin ubiquitin-dependent degradation
编辑推荐：
胰腺导管腺癌（PDAC）中ABCA5作为肿瘤抑制因子的功能及其调控WNT信号通路的机制，通过单细胞转录组学、临床样本分析及体内外实验证实ABCA5通过结合BTRC蛋白降解β-catenin抑制WNT通路，降低化疗耐药并减少肝肺转移，联合WNT抑制剂可增强吉西他滨疗效。
李振中|马祖义|陈玉斌|余伟轩|余家杰|卢建民|张巧玲|吴千龙|蔡一峰|王泽瑶|尚长振|侯宝华|张传照|黄善洲|王林和|周琦
中山大学附属第一医院惠雅医院普通外科，中国广东省惠州市516081
摘要
目的
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤，其特征是预后不良和对治疗的耐药性。尽管ATP结合盒（ABC）家族转运蛋白在多药耐药性中的作用已被广泛认可，但新的证据表明ATP结合盒转运蛋白A5（ABCA5）实际上具有肿瘤抑制作用。然而，ABCA5在PDAC中的作用和分子机制尚未得到充分研究。
方法
利用批量和单细胞转录组数据以及80个临床PDAC样本的分析，我们研究了ABCA5在PDAC中的表达及其临床意义。通过体外和体内功能实验，探讨了ABCA5对肿瘤生长、转移和吉西他滨耐药性的影响。使用免疫荧光、质谱、共免疫沉淀和泛素化实验来识别相关因子之间的直接相互作用。建立患者来源的类器官（PDOs）以研究ABCA5过表达与吉西他滨和PRI-724（一种WNT抑制剂）联合使用的疗效。
结果
我们的研究首次确定ABCA5在PDAC中具有肿瘤抑制作用，ABCA5表达水平低的患者比表达水平高的患者预后更差。体外和体内实验均显示，ABCA5过表达可抑制PDAC肿瘤的生长、向肝脏和肺部的转移以及对吉西他滨的耐药性。相反，ABCA5敲低则具有促进肿瘤生长的作用。机制上，ABCA5通过与关键E3泛素连接酶BTRC的WD40重复结构域结合，诱导β-连环蛋白的泛素依赖性降解，从而抑制WNT通路。重要的是，PDOs实验表明，ABCA5过表达能够增强吉西他滨的治疗效果，尤其是在与PRI-724联合使用时。
结论
总体而言，我们的研究表明ABCA5是PDAC的潜在治疗靶点，并为ABCA5与吉西他滨和WNT抑制剂联合治疗提供了理论基础。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一（Bray等人，2024年；Stoop等人，2025年）。尽管外科技术和系统治疗已经有所改进，但由于早期转移、高复发率和化疗耐药性，PDAC患者的治疗效果仍然不佳（Hu和O'Reilly，2024年）。PDAC患者的5年生存率低于10%。在诊断时，只有10%到15%的患者患有可通过手术治愈的局部疾病（Bednar和Pasca di Magliano，2020年；Kawai等人，2025年）。手术后，大约80%的患者在5年内会复发（Herman等人，2008年）。此外，约30%到35%的患者患有局部晚期疾病，而约50%到55%的患者患有转移性疾病（Park等人，2021年）。由于癌细胞频繁扩散到肝脏和肺部等远处器官，转移仍然是预后不良的关键因素（Bojmar等人，2024年；Khaliq等人，2024年）。吉西他滨单独使用或与纳布帕克利塔克塞尔联合使用，是治疗晚期或不可切除PDAC的标准一线化疗选择（Conroy和Ducreux，2025年；Tempero等人，2021年）。遗憾的是，化疗耐药性很常见，这限制了长期治疗效果（Hecht等人，2021年）。因此，确定PDAC转移和化疗耐药性的分子机制非常重要。
ATP结合盒（ABC）家族转运蛋白在药物耐药性和细胞解毒方面已被广泛研究（Dean等人，2022年；Thomas和Tampé，2020年）。然而，新的证据表明ATP结合盒转运蛋白A5（ABCA5）具有肿瘤抑制基因的作用（Bu等人，2022年；Hedditch等人，2014年），具有多种生物学功能。ABCA5在几种癌症类型中的表达水平较低，如结直肠癌（Bu等人，2022年）、卵巢癌（Hedditch等人，2014年）和肺癌（Yang等人，2022年），其低表达促进了肿瘤进展，并与癌症患者的不良预后相关。ABCA5 mRNA在正常胰腺中也有检测到（Ohtsuki等人，2007年），但ABCA5在PDAC中的作用和分子机制仍需进一步研究。
WNT信号通路是细胞生长、分化和迁移等细胞过程的重要机制（Clevers和Nusse，2012年；Nusse和Clevers，2017年）。该信号通路的异常激活与多种癌症的发生和发展有关（Parsons等人，2021年；Yu等人，2021年），包括PDAC（Bailey等人，2016年；Huang等人，2024年；Zhou等人，2021年）。值得注意的是，WNT信号通路对于加速上皮-间质转化（EMT）过程至关重要，这一过程促进了肿瘤细胞的侵袭和转移（Bakir等人，2020年）。在PDAC中，该信号通路的过度激活与转移和化疗耐药性相关（Fang等人，2025年；Lin等人，2022年；Liu等人，2019年；Zhou等人，2020年）。β-连环蛋白是经典WNT信号通路的关键因子，既作为粘附连接的结构成分，也作为转录共激活因子。在该信号通路激活过程中，β-连环蛋白在细胞质中积累并转移到细胞核，从而触发EMT过程相关标记物的表达、干性及肿瘤细胞存活（Heuberger和Birchmeier，2010年；Klaus和Birchmeier，2008年）。β-连环蛋白的异常表达会导致PDAC进展和药物耐药性（Liu等人，2019年；Zhou等人，2020年；Zhou等人，2023年）。因此，靶向抑制WNT信号通路是预防PDAC进展、转移和治疗耐药性的有希望的治疗选择。尽管WNT信号通路在PDAC中的作用已得到充分研究，但关于上游调控因子如何影响β-连环蛋白的稳定性和下游信号机制知之甚少。
在本研究中，通过使用转录组数据并分析80个临床PDAC样本，我们研究了ABCA5在PDAC中的表达及其临床价值。基于批量和单细胞转录组数据的通路富集分析表明，ABCA5的表达与WNT信号通路呈负相关，反映了ABCA5在调节WNT信号通路中的潜在作用。体外和体内实验显示，ABCA5过表达通过与关键E3泛素连接酶BTRC的WD40重复结构域结合，促进β-连环蛋白的泛素依赖性降解，从而抑制WNT信号通路，最终防止PDAC进展、转移和化疗耐药性。在患者来源的类器官（PDOs）中，ABCA5过表达提高了吉西他滨的抗癌效果，尤其是与WNT通路抑制剂PRI-724联合使用时效果更佳。因此，我们的发现表明，ABCA5过表达单独使用或与WNT通路抑制剂联合使用，可以提高基于吉西他滨的化疗在PDAC治疗中的疗效。
部分摘录
ABCA5表达水平低与PDAC患者的不良预后相关
为阐明ABC家族成员在PDAC中的作用，本研究首先使用多个PDAC转录组数据集检测了ABCA2、3、5、7、8、9的表达。TCGA和GTEx数据库的数据显示，PDAC中的ABCA5表达显著低于正常胰腺组织（图1A）。这一发现得到了五个独立GEO数据集（GSE28735、GSE62165、GSE15471、GSE62452和GSE16515）的支持（图1B）。然而，ABC家族的其他成员并未表现出类似趋势
讨论
PDAC是全球最具致命性的恶性肿瘤之一，具有早期转移、对传统治疗的耐药性和不良预后（Stoffel等人，2023年；Stoop等人，2025年；Zhu等人，2020年）。手术是PDAC的一种治愈性治疗选择。然而，大多数患者在诊断时不适合手术。即使在手术后，许多患者仍会在短期内出现肿瘤转移。
结论
总体而言，我们的研究表明ABCA5是PDAC的一种新型肿瘤抑制因子。ABCA5通过与E3泛素连接酶BTRC相互作用，促进β-连环蛋白的泛素化和蛋白酶体降解，从而抑制WNT信号通路和EMT过程，最终抑制肿瘤生长、转移和吉西他滨耐药性（图10）。最重要的是，在基于PDO的临床前模型中，ABCA5过表达提高了吉西他滨的治疗效果，并带来了额外的益处
缩写
PDAC：胰腺导管腺癌；ABCA5：ATP结合盒转运蛋白A5；ABC：ATP结合盒；scRNA-seq：单细胞RNA测序；Co-IP：共免疫沉淀；IF：免疫荧光；PDO：患者来源的类器官；GEPIA：基因表达谱交互分析；PAAD：胰腺腺癌；GEO：基因表达组学数据库；GO：基因本体论；KEGG：京都基因与基因组百科全书；DEGs：差异表达基因；FC：倍数变化；GSEA：基因集
未引用的参考文献
(Bednar和di Magliano，2020年；Hu和Reilly，2024年)
资助
本研究得到了广州市科学技术计划（SL2024A04J02426）、中央高校基本科研业务费（3332024119）、中国博士后科学基金会博士后资助计划（GZC20251430）、国家自然科学基金（82303152、82173149）、茂名市科学技术计划（2024kjcxLX046、2024kjcxLX047）以及惠州市科学技术计划（240517174570079、2024EQ050021）的支持
CRediT作者贡献声明
周琦：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取、概念构思。余家杰：方法学、研究。王林和：数据可视化。余伟轩：研究、形式分析。黄善洲：验证。张传照：验证。马祖义：撰写——初稿、项目管理、数据管理、概念构思。侯宝华：监督。李振中：撰写——初稿、监督、资金获取、数据管理、概念构思。利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。
致谢
不适用。
伦理批准和参与同意
每位患者均提供了书面知情同意书，用于收集临床样本，研究方案已获得广东省人民医院和中山大学附属第一医院伦理委员会的批准（KY-Z-2020-169-02）。动物实验也获得了广东省人民医院动物伦理委员会的批准（KY-Z-2020-169-02）。
