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癫痫的复杂病因需多维度分析，本研究基于UK Biobank 401335名非癫痫成年人的15.4年随访数据，通过可改变因素广泛关联分析（EWAS）发现27个显著相关风险因素，涉及6个领域，孟德尔随机化验证长期致残因素（β=0.077，P=0.008）因果关联，群体归因分数（PAF）显示21.1%的癫痫可通过避免镇静催眠药及阿片类药物使用预防，且多因素联合作用可提升预防效果至51.5%。遗传风险分层分析表明综合风险因素可降低高风险人群的癫痫发生率。
崔希汉|张毅|何晓宇|程伟|余金泰
神经病学系及国家神经疾病中心，华山医院，医学神经生物学国家重点实验室，教育部脑科学前沿中心，上海医科大学，上海，中国
摘要
目的
癫痫的潜在病因尚未完全明了。因此，系统地、不带偏见地绘制可改变的风险因素图谱对于我们理解并预防这种复杂的神经系统疾病至关重要。
研究设计
本研究采用英国生物银行（UK Biobank）的数据进行前瞻性队列研究。研究对象为401,335名非癫痫成人，在15.4年的随访期间，其中有3,600人发展为癫痫。
方法
首先进行了全暴露范围关联研究（EWAS），然后将显著变量组合起来生成不同领域的综合评分，并评估其与癫痫的关联。利用孟德尔随机化分析（Mendelian randomisation analysis）来评估因果关系，并通过人群归因分数（Population Attributable Fraction, PAF）来估计改变这些风险因素对癫痫负担的潜在影响。
结果
首先，我们对196个因素进行了EWAS分析，其中27个（13.8%）因素与癫痫显著相关。孟德尔随机化分析进一步支持了这些因素可能与长期残疾存在因果关系（βIVW = 0.077, PIVW = 0.008）。综合考虑这些因素后，我们估计最多可预防27.7%–51.5%的癫痫病例。最强的关联出现在未使用镇静催眠剂或阿片类药物的情况下（PAF：21.1%/11.0%），这可能反映了潜在的共病情况，如失眠或慢性疼痛。即使在遗传风险较高的参与者中，所有领域都呈现良好的特征也与较低的癫痫风险相关。
结论
我们的发现强调了从全面角度理解癫痫病因的必要性。根据年龄和遗传风险分层来优先考虑风险因素可能有助于实现精确和有效的预防。
引言
癫痫是一种严重的神经系统疾病，全球有超过7000万人受到影响[1]，在老年人中，它是继中风和痴呆之后第三大常见的神经系统疾病[2]。癫痫具有多种风险因素，并伴有强烈的遗传倾向，表现为一种复杂的疾病，其发病机制十分复杂[2]。目前大多数癫痫的治疗方法主要是经验性地控制发作，而不是针对根本病因[3]。此外，癫痫发作的严重后果，如认知障碍、精神共病和猝死，进一步加重了疾病负担[4]。这些挑战导致了巨大的医疗成本、死亡率增加以及生产力下降。总体而言，这些情况凸显了通过识别可改变的风险因素来实施早期预防策略的紧迫性。
癫痫的病理生理机制和风险因素复杂、多因素且相互作用，给预防工作带来了重大挑战。以往的研究往往依赖于小样本量，或者仅关注有限的一组假设风险因素，例如过量饮酒[5]、处方药的使用和停药[6]、心血管风险因素[7]以及中枢神经系统感染[8]。这种狭隘的关注方式可能会忽略其他重要的风险因素。因此，有必要在大规模、基于人群的研究中涵盖更广泛的风险因素，以验证已知的关联并发现新的病因目标。此外，多个共存风险因素的累积效应仍不甚清楚[9]。通过利用综合风险评分[10]和人群归因分数（PAF），可以量化不同风险因素的综合影响，从而对其对癫痫发病的相对贡献提供有价值的见解。此外，癫痫患者具有强烈的遗传倾向。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个与癫痫相关的常见风险位点[11][12]，通过多基因风险评分（PRS）研究基因-环境相互作用（G × E），可能会为遗传易感性和可改变决定因素之间的相互作用提供新的见解。
英国生物银行（UKB）为解决这一问题提供了前所未有的机会，因为它收集了丰富的多维度表型和基因型数据，并拥有庞大的样本量。在本研究中，我们利用UKB的401,335名成年人的数据，进行了长达15.4年的随访。首先进行了全暴露范围关联研究（EWAS），系统地估计了可改变的风险因素与癫痫发作之间的关联，随后通过一系列敏感性分析来评估这些关联的稳健性。然后，我们使用孟德尔随机化（MR）分析来评估潜在的因果关系。此外，还构建了PRS来捕捉个体对癫痫的遗传易感性，并评估基因-环境相互作用。最后，我们通过PAF量化了个体和组合风险因素在性别、年龄和遗传风险分层中对癫痫发作的贡献（图1）。
研究人群和结果定义
英国生物银行（UKB）是一个大规模的、开放获取的生物医学数据库，为科学家提供了丰富的健康相关信息资源。它在英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心招募了50多万名40–69岁的符合条件的参与者[13]。在入组时，每位参与者都接受了详细的基线评估，包括触摸屏问卷和护士主导的访谈。
人群特征
本研究共纳入401,335名成人，平均年龄为56.5岁（标准差SD = 8.1岁），其中54.0%为女性。在15.4年（四分位数范围IQR：14.7–18.3年）的中位随访期内，共发现了3,600例新发癫痫病例。新发癫痫患者的基线平均年龄为58.4岁（标准差SD = 7.8岁），其中48.1%为女性。临床共病的患病率随年龄增长而增加。表3总结了按年龄分层的参与者基线特征。
讨论
发现与癫痫相关的可改变风险因素为了解其多因素病因提供了新的、全面的见解。据我们所知，这是迄今为止最全面的研究，它详细分析了不同风险因素谱型在成人中与新发癫痫之间的关联以及性别、年龄和遗传易感性的特定风险。通过提供一份详尽的清单，我们确定了27个与癫痫风险显著相关的可改变风险因素。
结论
总体而言，这项研究揭示了在大规模前瞻性队列研究中与癫痫相关的可改变风险因素的全面列表，展现了癫痫的多因素性质。我们有效证实了先前已建立的与创伤性脑损伤、较低教育水平和痴呆症之间的稳健相关性。此外，新发现的因素（如帕金森病、手握力差和肺功能低下）也与癫痫有关。
作者贡献声明
崔希汉：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调、方法学设计、数据收集、数据分析、正式分析。张毅：可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调、方法学设计、数据收集、数据分析、正式分析。何晓宇：撰写——审阅与编辑、软件使用、方法学设计、数据分析。程伟：资金筹集、数据管理、概念构思。余金泰：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们要感谢英国生物银行的所有参与者和研究人员。本研究得到了科技创新2030重大项目（2022ZD0211600）、国家自然科学基金（82071201、82071997、92249305）、上海市重大科技项目（2023SHZDZX02）、上海市优秀学术研究领军人才计划（23XD1420400）、上海市新兴跨学科研究项目（2022JC014）以及张江实验室的支持。
