《Epilepsy Research》：Maternal Pre-pregnancy Body Mass Index, Gestational Weight Gain and Epilepsy in the Offspring: a Population-based Cohort Study
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这项研究旨在探讨母体孕前超重或肥胖这一全球性健康问题，与子代童年期癫痫风险之间的潜在关联。以往研究结论不一，且忽略了孕期体重变化的影响。研究人员基于美国加州近400万出生队列数据，首次全面评估了孕前身体质量指数(BMI)和非最优孕期体重增加(GWG)与子代癫痫风险的关系。研究结果发现，母体孕前超重和肥胖与子代癫痫风险增加显著相关，但孕期体重不足或过度增加并未表现出明确关联，为解决这一公共卫生问题提供了重要的流行病学证据。
癫痫是儿童期最常见的神经系统疾病之一，在美国，每千名儿童中就有多达6人受其影响。这种以大脑持久性异常放电导致癫痫发作为特征的疾病，不仅带来生物学影响，还可能伴随认知、心理和社会层面的后果。尽管大多数患者的预后尚可，但许多患有癫痫的儿童仍面临影响生活质量的共病，并且有相当一部分患儿即使接受了及时治疗，长期预后仍不理想。更令人关注的是，超过半数的癫痫患者病因不明，这使得寻找可调控的风险因素成为预防工作的重中之重。
在探索各种风险因素的过程中，母体孕前超重或肥胖被认为是一个潜在的、可调控的因素。一些研究提示了其与子代癫痫风险的可能关联，但结论并不一致。绝大多数既往研究都在欧洲人群中开展，仅有一项在美国南卡罗来纳州进行的小规模研究。更重要的是，此前关于母体孕前体重与子代癫痫的研究，均未考虑孕期体重增加(GWG)这一重要因素的影响。
为了解决这些研究空白，并为这一重要的公共卫生问题提供更清晰的答案，一组研究人员将目光投向了美国加利福尼亚州。他们开展了一项大规模、基于人群的研究，旨在评估母体孕前身体质量指数(BMI)以及非最优的GWG与子代癫痫风险之间的关联。他们的研究不仅关注总体关联，还通过分层分析探究了非最优GWG与子代癫痫风险的关系是否会因母体孕前BMI的不同而有所变化。
这项研究主要应用了以下几种关键技术方法：首先，基于人群的队列构建与数据链接：研究团队从加州出生登记系统中确定了2007年至2015年间出生的近467万名儿童作为源人群。子代癫痫的诊断信息则来自加州发展服务部(DDS)在2007年至2021年间的医疗记录。通过基于父母及儿童姓名、出生日期和性别的概率链接算法，成功将出生记录与癫痫诊断数据库进行链接，最终构成了包含超过381万例出生和3110例癫痫病例的分析队列。其次，暴露与结局的标准化定义与测量：母体孕前BMI和GWG均根据出生记录中的孕前体重、身高及分娩前体重计算得出。孕前BMI依据世界卫生组织标准分为体重不足、正常、超重和肥胖四类。GWG则依据美国医学研究所(IOM)2009年指南，结合孕前BMI进行分类，分为体重增加不足、充足和过度三类，并将体重增加充足作为参考类别。癫痫的定义则严格遵循加州DDS的诊断标准，即反复出现的、非诱发性癫痫发作。最后，统计建模与混杂因素控制：研究使用泊松回归广义线性模型，估计了子代癫痫风险的相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)。模型对包括产妇年龄、种族/民族、教育程度、保险类型、孕前糖尿病、吸烟情况、子女性别、出生年份、DDS服务区域以及基于地理编码计算的社区社会脆弱性指数(SVI)在内的多项潜在混杂因素进行了调整。此外，研究还进行了仅限于足月产（妊娠37-42周）的敏感性分析，以排除孕龄过短对体重累积时间的影响。
研究结果
3.1. 研究人群特征
最终分析队列共纳入了3,816,438名儿童，其中3,110名（0.08%）在研究期间被诊断为癫痫。在产妇特征方面，大多数母亲（81.2%）年龄在19至35岁之间。近一半（49.2%）的母亲孕前体重正常，25.8%超重，21.0%肥胖，4.1%体重不足。在GWG方面，仅有29.7%的母亲被归类为体重增加充足，而体重增加不足、过度和体重减轻的比例分别为22.1%、46.7%和1.6%。与未患癫痫儿童的母亲相比，癫痫患儿的母亲更有可能是西班牙裔或黑人、分娩时年龄较大（>35岁）、使用政府医保支付产前护理费用、在孕前及孕期吸烟，且拥有大学学历的可能性较低。
3.2. 母体孕前BMI与子代癫痫的关联
分析发现，与孕前体重正常的母亲相比，孕前超重（RR: 1.12， 95% CI: 1.02-1.22）或肥胖（RR: 1.31， 95% CI: 1.20-1.44）的母亲，其子代患癫痫的风险显著更高。孕前体重不足与子代癫痫风险之间未观察到显著关联（RR: 0.98， 95% CI: 0.80-1.19）。当分析仅限于足月产儿童时，这些关联结果保持相似。
3.3. 母体孕期体重增加与子代癫痫的关联
总体而言，与孕期体重增加充足的母亲相比，孕期体重增加不足或过度均未显示出与子代癫痫风险的明确关联。然而，在全体研究对象中，观察到孕期体重减轻与子代癫痫风险增加相关（RR: 1.58， 95% CI: 1.26-1.98），尤其是在孕前超重或肥胖的母亲亚组中（RR: 1.46， 95% CI: 1.15-1.86）。但是，当分析仅限于足月产儿童时，孕期体重减轻与子代癫痫的关联减弱并趋近于无意义。一系列敏感性分析（如进一步调整连续型孕前BMI值、仅分析母亲的首胎、排除伴有先天异常等合并症的癫痫病例等）均支持主要结果的稳健性，未发现明显的性别差异。
结论与讨论
这项研究的主要发现是，孕前超重或肥胖的母亲，其子代患癫痫的风险高于孕前体重正常的母亲。这一发现与少数已发表的流行病学调查结果相互印证。然而，研究首次表明，孕期体重增加不足或过度与子代癫痫风险没有明确的关联。尽管观察到孕期体重减轻与子代癫痫风险存在一些关联，但这些发现可能部分归因于早产母亲体重累积时间较短。未来的研究需要在孕期增加额外的体重测量时间点（如孕中期和孕晚期）来验证这些结果。
该研究具有多个优势：首次同时调查了孕前BMI、GWG与子代癫痫的关联；基于覆盖400万活产、人口特征多样的全州性队列，扩展了既往稀缺的研究证据；数据为前瞻性独立收集，链接设计限制了选择偏倚和回忆偏倚；对包括社区社会脆弱性指数在内的多个混杂因素进行了调整。研究也存在一些局限性：GWG分析仅依赖孕前和分娩前的体重数据，缺乏孕期各阶段的体重变化率信息；通过DDS确认的癫痫病例可能仅代表了症状较重、需要服务的患者，可能遗漏了轻度病例；分析无法建立因果关系，可能受到未测量的混杂因素（如母体健康状况、饮食和生活方式）影响；缺少关于癫痫遗传易感性（如母亲癫痫病史）的数据；研究基于活产记录，无法排除因流产等导致的活产选择偏倚。
总而言之，这项基于全州人群的研究表明，在美国加利福尼亚州，母体孕前超重和肥胖与子代童年期癫痫风险适度相关，但孕期体重增加不足或过度则无此关联。该研究提供了独特的信息，并强调需要进一步研究来验证孕前体重管理的益处，以减轻其对后代大脑健康的潜在不良影响。该论文已发表在《Epilepsy Research》期刊上。
