《Epilepsy Research》：Prenatal exposure to antiseizure medications and risk of autism spectrum disorder in offspring: an integrated pharmacovigilance and two-sample mendelian randomization study
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孕期抗癫痫药物暴露与自闭症风险关联的系统分析及机制探索。通过整合FDA、EMA和MHRA三数据库的用药安全数据，结合孟德尔随机化方法验证潜在靶点，发现丙戊酸（VPA）、卡马西平（CBZ）、拉莫三嗪（LTG）和奥卡西平（OXC）与自闭症谱系障碍（ASD）显著相关，其中ALDH5A1、CHRNA4和HTR2A基因可能介导致病机制。
孟秋晓|谢家汉|杨丽|于克福|朱斌|曹莉|赵志刚|霍志平
首都医科大学药学院临床药理学系，中国北京市丰台区，邮编100069
摘要
背景
有证据表明，产前接触抗癫痫药物（ASMs）可能与后代自闭症谱系障碍（ASD）的风险增加有关。然而，特定ASMs的风险及其潜在的生物学机制尚未完全明确。
目的
本研究旨在通过结合药物警戒数据和孟德尔随机化（MR）分析的方法，系统评估ASMs与ASD之间的关联，并探索潜在的因果途径。
方法
使用三个主要的药物警戒数据库进行不成比例性分析：美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS，2004年第一季度至2025年第一季度）、欧洲药品管理局EudraVigilance（数据起始时间至2025年4月）以及英国药品和医疗产品监管局（数据起始时间至2025年5月）。在FAERS中识别的信号通过脑组织和血液组织的双样本MR分析进一步进行调查。
结果
丙戊酸（VPA）在所有数据库中显示出最强且最一致的自闭症谱系障碍（ASD）药物警戒信号。卡马西平（CBZ）、拉莫三嗪（LTG）和奥卡西平也观察到了额外的信号。针对药物靶点的MR分析支持ALDH5A1（VPA的靶点）可能具有保护作用，而CHRNA4（CBZ的靶点）和HTR2A（LTG的靶点）与后代ASD风险增加相关。
结论
这项综合研究扩展了先前关于产前接触特定ASMs（尤其是VPA、CBZ和LTG）与后代ASD风险增加之间的关联的证据，并阐明了潜在的信号通路。研究结果强调了妊娠期间谨慎选择ASMs的重要性，应优先选择在最低有效剂量下具有良好风险-效益比的药物。需要进行大规模、前瞻性、多中心的研究来验证这些关联并确定潜在的剂量-反应关系。
引言
癫痫是育龄妇女中常见的神经系统疾病。在全球约1500万癫痫患者中，约有50万育龄妇女构成了一个具有临床意义的亚群（Liu等人，2025年；Nucera等人，2022年）。这一高发病率凸显了一个关键的临床挑战：虽然有效的抗癫痫药物治疗对于预防母亲癫痫发作至关重要，但选择不适当的方案可能会对发育中的胎儿造成重大风险，因此选择最佳药物至关重要。
除了已知的与先天性畸形相关的风险外，产前接触ASMs越来越多地被认为与神经发育障碍（NDDs）有关，给家庭和社会带来了沉重的负担（Bj?rk等人，2022年）。然而，产前接触ASMs与自闭症之间的潜在风险在当前临床实践中仍未得到充分讨论。特别是，关于药物特定的临床适应症、后代的潜在生物学机制以及替代治疗策略的安全性（包括是否可以中断治疗）仍存在不确定性（Braillon，2025年）。尽管现有证据表明丙戊酸（VPA）导致自闭症谱系障碍（ASD）的风险最高（Amaral de Lara等人，2025年；Andrade等人，2025年；Christensen等人，2013年；Coste等人，2020年），而拉莫三嗪（LTG）似乎相对更安全（Bj?rk等人，2022年；Dreier等人，2023年；Honybun等人，2024年），但几种常用ASMs（如卡马西平（CBZ）、左乙拉西坦（LEV）、拉科沙胺（LAC）、奥卡西平（OXC）和氯硝西泮（CZP）的神经发育风险仍不明确（Honybun等人，2024年）。
这种持续的不确定性可能是多因素造成的，不仅反映了现有研究的方法学限制，还反映了ASD的复杂性以及药物特定效应和产前暴露背景的变异性。以往关于产前ASMs暴露与ASD的研究通常依赖于单一的药物警戒数据库或短期观察数据，这些数据容易受到报告偏倚、残余混杂因素的影响，并且检测罕见结果（如ASD）的能力有限（Zeng等人，2025年）。此外，尽管越来越多的流行病学证据将产前ASMs暴露与不良神经发育结果联系起来，但这些关联背后的生物学机制尚未完全阐明。结合遗传和临床数据的综合方法已被提出作为研究疾病发病机制的潜在途径（Honybun等人，2024年）。基于这一观点，我们采用了一种综合方法，结合了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）、欧洲EudraVigilance数据库和英国药品和医疗产品监管局（MHRA）数据库的数据，并运用孟德尔随机化（MR）来增强信号的稳健性并探索潜在的因果途径。虽然这种设计无法克服单独使用任何一种方法的所有局限性，但它旨在提供更全面和基于机制的ASMs相关ASD风险评估。
在此基础上，本研究采用了两阶段分析设计。首先，使用FAERS数据库进行不成比例性分析，以识别21种常见ASMs的产前暴露与ASD之间的潜在安全信号。为了增强这些信号的稳健性和普遍性，还系统地从EMA和MHRA数据库这两个额外的药物警戒来源收集了支持证据，从而扩大了地理覆盖范围并减少了区域报告偏倚。其次，采用了药物靶点MR框架，使用脑组织和血液组织的顺式表达数量性状位点作为工具变量，推断ASMs靶基因对神经发育结果的潜在因果效应。这种遗传方法有助于解决观察数据中固有的未测量混杂因素。进一步进行了针对ASD相关表型的亚组分析，以检查潜在的表型特异性关联。
通过将现实世界的药物警戒信号与遗传因果推断相结合，本研究提供了支持特定产前ASMs暴露与ASD风险之间关联的互补证据，并展示了探索ASD发病机制中基因-环境相互作用的潜在分析框架。我们的方法不仅能够更可靠地评估妊娠期间使用ASMs的风险-效益比，还能为临床决策和未来研究方向提供方法学验证和实际指导。
研究设计
整体研究框架如图1所示。采用了两阶段综合策略，探讨子宫内接触21种特定ASMs（补充表1）与后代ASD风险之间的潜在联系。在第一阶段，使用从三个主要国际自发报告系统（FAERS、EMA数据库和MHRA数据库）提取的数据进行不成比例性分析，以识别初步的安全信号
现实世界药物警戒数据库分析
在三个主要的药物警戒数据库（FAERS、EMA和MHRA）中，VPA始终显示出与ASD最强的关联，在每个数据集中都显示出显著增强的不成比例性信号（图2）。具体来说，在FAERS数据库中，VPA的χ2值最高；而在EMA和MHRA数据库中，它占ASD相关不良反应报告的最大比例，超过了CIOMS对常见或非常常见不良事件的阈值。尽管如此
主要发现及与以往研究的比较
本研究在方法学和实证方面取得了显著进展。早期的研究主要局限于单一的药物警戒数据库（如FAERS），并未探讨因果机制（Zeng等人，2025年），而我们的研究整合了三个主要国际数据库，覆盖了更长的时间范围。这种多来源方法大大提高了安全信号的普遍性并减少了区域报告偏倚。此外，通过
结论
总之，本研究考察了产前接触特定ASMs与后代ASD之间的关联，补充了之前的临床发现，并为未来的试验提供了初步参考。药物警戒信号表明，产前接触VPA、CBZ、LTG和OXC与ASD有关。针对药物靶点的MR分析支持ALDH5A1（VPA的靶点）和CHRNA4（CBZ的靶点）作为可能的中介因子，并提供了HTR2A（LTG的靶点）的初步证据，但尚未验证OXC的靶点。
CRediT作者贡献声明
霍志平：撰写——审稿与编辑、方法学、资金获取、概念构思。孟秋晓：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、正式分析、数据管理。谢家汉：撰写——审稿与编辑、方法学、概念构思。杨丽：撰写——审稿与编辑、方法学、概念构思。于克福：撰写——审稿与编辑、方法学、概念构思。朱斌：撰写——审稿与编辑、方法学。曹莉：撰写——审稿与
致谢
感谢参与本研究的作者。在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来润色语言并提高手稿的清晰度。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
