《Genes & Diseases》：Aberrant sialylation in cancer: From molecular mechanisms to potential therapeutics
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这篇综述系统地梳理了唾液酸化在癌症中的分子机制及其治疗潜力，作者们聚焦于唾液酸转移酶和唾液酸酶这两类关键酶（ST3Gal、ST6Gal、ST6GalNAc、ST8Sia家族及NEU1-4），阐述了它们在胃癌、结直肠癌、肝癌、肺癌等多种实体瘤以及血液肿瘤发生、转移、免疫逃逸和耐药中的核心作用，并探讨了靶向唾液酸化（如使用唾液酸转移酶抑制剂P-3FAX-Neu5Ac、靶向Siglec家族的抗体等）的诊断、预后价值和新兴治疗策略，为癌症精准治疗提供了新的分子靶点和思路。
细胞表面密密麻麻的糖链，是生命的密码，其中最为关键的“封端”修饰之一就是唾液酸化。这篇综述深入探讨了这一动态的翻译后修饰在癌症中的异常变化如何驱动恶性肿瘤的恶性行为。
唾液酸是一类带负电荷的九碳单糖，作为糖蛋白和糖脂末端最为常见的修饰，它在早期胚胎发育、神经发育、干细胞多能性维持等生理过程中扮演着关键角色。在癌症中，唾液酸化由唾液酸转移酶（STs）催化，被唾液酸酶（NEUs）水解，这一动态平衡被打破，导致细胞表面过度唾液酸化，成为癌症的显著标志之一。
唾液酸化的修饰机制
唾液酸化的程度主要由两大类酶决定。唾液酸转移酶介导的唾液酸化：唾液酸转移酶利用CMP-Neu5Ac作为糖供体，催化形成α2,3-、α2,6-或α2,8-糖苷键连接，主要分为ST3Gal、ST6Gal、ST6GalNAc和ST8Sia四个家族。它们在癌症中常常异常上调，导致细胞表面过度唾液酸化，促进肿瘤进展。唾液酸酶介导的去唾液酸化：哺乳动物表达四种唾液酸酶（NEU1-4），它们定位不同，功能各异，共同负责移除末端唾液酸，调节细胞黏附、凋亡和神经分化等多种过程。两者的失衡是癌症中唾液酸化异常的核心。
唾液酸化在实体恶性肿瘤中的作用
唾液酸化异常在多种实体瘤的发生发展中起着核心作用。
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消化系统肿瘤：
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胃癌：ST3Gal4表达上调与胃癌细胞的侵袭和转移相关。ST6Gal1的表达促进了HER2的α2,6-唾液酸化，并通过PI3K/Akt和ERK通路抑制曲妥珠单抗诱导的细胞凋亡，导致耐药。
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结直肠癌：ST6Gal1的表达在疾病不同阶段呈动态变化。唾液化的免疫球蛋白G（SIA-IgG）通过减少c-Myc蛋白的泛素化来增强其水平，促进CRC转移。非编码RNA如miR-33a、let-7e、miR-135b、miR-182等通过调控ST8Sia1、ST6GalNAc2、ST6Gal1等酶的表达影响CRC的化疗耐药和进展。ST6Gal1还能通过调节PD-L1的唾液酸化影响免疫治疗反应。
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肝细胞癌：miR-26a通过靶向ST3Gal6抑制PI3K/Akt/mTOR通路，而miR-9通过下调ST6Gal1来抑制肿瘤转移。
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胰腺癌：ST6Gal1通过唾液酸化EGFR促进腺泡-导管化生和上皮-间质转化。ST3Gal4的敲低会激活PERK-eIF2α-ATF4通路和内质网应激相关的细胞死亡。肿瘤的唾液酸化可通过Siglec-7/9信号促进肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能。
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泌尿生殖系统肿瘤：
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肾细胞癌：ST3Gal5的高表达与不良预后相关，而ST3Gal1的低表达则预示较好预后。长链非编码RNA MEG3通过c-Jun正调控ST3Gal1的表达。
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膀胱癌：ST3Gal6的上调与肿瘤分期和分级正相关，并被转录因子GATA3负调控。唾液酸化还介导了抗体偶联药物enfortumab vedotin的耐药。
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前列腺癌：ST3Gal1和ST6Gal1的活性增强促进了细胞增殖和迁移。α2,3-唾液酸化的整合素α2亚基有助于骨转移行为。
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乳腺癌：ST3Gal1通过GDNF-RET-PI3K/Akt-Sp1信号轴形成正反馈回路促进细胞存活。ST8Sia4受到miR-26a/b的负调控。ST3Gal4通过唾液酸化HSP90B1驱动放疗抵抗。ST6Gal1通过唾液酸化PECAM-1促进肺转移，而ST6GalNAc5则与乳腺癌脑转移密切相关。
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卵巢癌：ST6Gal1和ST3Gal1的表达上调赋予肿瘤干细胞特性、促进迁移和腹膜播散。ST6Gal1还通过增强糖酵解为癌细胞提供代谢优势。ST3Gal3的沉默可重塑肿瘤相关巨噬细胞表型，增强免疫治疗效果。
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宫颈癌：唾液酸化水平随着宫颈上皮内病变的严重程度而增加。ST6Gal1的敲低使HeLa细胞对顺铂更敏感，而ST3Gal4可能通过Notch1/p21/CDKs通路发挥肿瘤抑制作用。
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其他实体瘤：
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肺癌：ST6Gal1通过Notch1/MMPs信号轴增强NSCLC的进展。ST6GalNAc1催化NECTIN2的唾液酸化，促进T细胞功能障碍和巨噬细胞铁死亡，帮助肿瘤免疫逃逸。
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口腔癌：ST3Gal2和ST3Gal3的过表达与晚期疾病和淋巴结转移相关。
唾液酸化在血液系统恶性肿瘤中的作用
在白血病中，ST6Gal1和ST3Gal5的上调与儿童急性淋巴细胞白血病的较高风险相关。唾液酸化通过调节PI3K/Akt信号通路和P-糖蛋白（P-gp）活性，在急性髓系白血病和慢性髓系白血病中介导多药耐药。microRNA如miR-4701-5p、miR-224和let-7i通过靶向ST3Gal1或ST3Gal4影响白血病细胞的化疗敏感性。在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中，唾液酸化也通过调节细胞黏附、归巢和凋亡抵抗来影响疾病进展。
唾液酸化的检测方法
唾液酸化的检测方法主要分为体外和原位检测。体外检测包括使用神经氨酸酶或酸水解释放唾液酸，随后通过色谱法（如高效液相色谱-质谱联用）进行分析，方法成熟但无法反映生物体内的空间分布。原位检测则能保留唾液酸化在细胞膜或组织中的原始空间信息。虽然针对特定唾液酸化表位的抗体有限，但凝集素（如识别α2,6-连接的SNA和识别α2,3-连接的MAL-II）被广泛使用。新兴的工程化糖苷酶（如GRABs）和表面增强拉曼光谱技术提供了更高特异性和灵敏度的检测方案。
唾液酸化的诊断与预后价值
异常的唾液酸化模式可作为有效的生物标志物。例如，TF糖抗原的唾液酸化状态在胃癌和乳腺癌的诊断中显示出潜力。在肝癌中，免疫球蛋白G（IgG）的唾液酸化水平可能作为评估抗PD-1/L1治疗疗效的生物标志物。唾液酸化水平还能影响肿瘤浸润淋巴细胞，并与乳腺癌患者的化疗反应和预后相关。在急性髓系白血病中，唾液酸化水平可能用于预测JAK或MEK抑制剂治疗的有效性。
靶向唾液酸化的治疗策略
基于唾液酸化在肿瘤中的核心作用，多种治疗策略正在被探索。唾液酸转移酶抑制剂：如P-3FAX-Neu5Ac及其衍生物，能全局性抑制唾液酸化，但可能存在毒性。石胆酸及其类似物（如AL10、Lith-O-Asp）也显示出抑制唾液酸转移酶活性和抗肿瘤转移的潜力。一些天然产物，如人参皂苷，也被发现能抑制唾液酸转移酶的表达。靶向Siglecs的抗体：Siglec家族受体（如Siglec-6、-7、-9、-10、-15等）能识别肿瘤细胞上过度表达的唾液酸化聚糖并传递抑制性信号。开发阻断性抗体或双特异性抗体来解除这种免疫抑制，是肿瘤免疫治疗的一个新兴方向。此外，直接靶向过度唾液化的肿瘤相关抗原（如CD43、CD44）的抗体，以及利用唾液酸酶去除肿瘤细胞表面的“唾液酸盾牌”以增强免疫细胞杀伤的策略，也展现出治疗前景。
