《Genes & Diseases》：Crosstalk between m6A and other RNA modifications in disease development and therapeutic response
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本篇综述系统阐述了N6-甲基腺苷（m6A）与其他RNA修饰（如m1A、m5C、m7G和A-to-I编辑）之间的复杂交互作用（crosstalk）。文章围绕m6A的三种调控因子（Writers、Erasers、Readers）展开，深入探讨了这种交互如何通过影响RNA代谢和基因表达，进而调控细胞生理过程与疾病（如癌症、病毒感染等）的进展，并对治疗应答产生关键影响。文中还介绍了新兴的计算方法，为未来靶向RNA修饰网络的研究提供了新视角。
RNA的世界远非一潭静水，而是充满了动态、可逆的化学修饰，如同密码一般调控着基因的表达与功能。其中，N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物信使RNA（mRNA）中最丰富的内部修饰之一。它并非孤立存在，而是与其他多种RNA修饰（如N1-甲基腺苷（m1A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鸟苷（m7G）和腺苷到肌苷（A-to-I）编辑）构成了一个精密的调控网络，彼此之间存在着广泛的“对话”（crosstalk）。
m6A RNA修饰的“作者”、“擦除者”与“读者”
m6A修饰的动态性由其三类关键蛋白质调控：甲基转移酶（Writers，如METTL3/METTL14复合物）、去甲基化酶（Erasers，如FTO和ALKBH5）以及结合蛋白（Readers，如YTHDF和IGF2BP家族）。它们共同协作，通过影响RNA的稳定性、翻译效率、剪接和定位，深度参与从细胞发育到疾病发生的诸多过程。
与其他RNA修饰的“对话”机制
这篇综述的核心在于揭示m6A与其他修饰之间错综复杂的交互关系。这种“对话”分为直接和间接两种形式。
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直接对话：一种修饰可以直接调控另一种修饰的“作者”或“读者”。例如，m6A的“读者”YTHDF1可以通过促进ADAR1 mRNA的翻译来上调A-to-I编辑的“作者”ADAR1蛋白水平。另一方面，不同的修饰可以共同靶向同一转录本，协同调控其命运。例如，METTL3/METTL14介导的m6A修饰和NSUN2介导的m5C修饰可以协同上调p21 mRNA的翻译，促进氧化应激诱导的细胞衰老。
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间接对话：一种修饰可以通过改变RNA二级结构或共享调控因子来间接影响另一种修饰。例如，m6A的缺失可能通过改变RNA结构，增加ADAR酶与其靶点的可及性，从而间接增强A-to-I编辑。此外，像FTO这样的“擦除者”和YTHDF2这样的“读者”可以识别多种修饰底物（如m6A、m6Am、m1A），成为不同修饰通路交汇的节点。
在疾病发生发展中的角色
异常的RNA修饰“对话”与多种疾病密切相关，尤其是在癌症中。例如，在头颈鳞状细胞癌中，METTL3介导的m6A修饰上调了m7G甲基转移酶METTL1的表达，后者进而通过m7G修饰CDK4 mRNA来促进肿瘤增殖。在乳腺癌和胶质母细胞瘤中，METTL3和YTHDF1通过m6A机制上调ADAR1，促进了肿瘤的进展。在病毒感染中，m6A和m5C修饰可以协同促进鼠白血病病毒（MLV）的复制，前者主要增强病毒RNA稳定性，而后者提高其翻译效率。
对治疗应答的影响与临床潜力
理解RNA修饰间的“对话”为疾病治疗，尤其是癌症治疗，开辟了新思路。在化疗方面，m6A和N4-乙酰胞苷（ac4C）在卵巢癌中形成上下游调控轴，促进化疗抵抗。而m7G的“读者”QKI7能将修饰过的mRNA募集到应激颗粒中，增加癌细胞对化疗的敏感性。在免疫治疗方面，m6A和m5C修饰的协同作用可以激活cGAS-STING通路，调节肿瘤免疫微环境。靶向RNA修饰酶的小分子抑制剂，如针对METTL3的STC-15和STM2457，以及针对FTO的多种化合物，已在临床前或早期临床试验中展现出抗肿瘤潜力。
作为生物标志物与预测工具
由于RNA修饰网络的复杂性及其在疾病中的特异性，其“对话”模式有望成为监测疾病进展、预测免疫治疗反应和临床预后的新型生物标志物。例如，在肺腺癌中，基于多种RNA修饰调控因子表达的异质性可以区分不同的治疗反应亚型。与此同时，计算生物学工具的发展，如MultiRM、MSCAN和CHEUI等预测模型，能够同时预测多种RNA修饰位点并分析其共存关系，为深入研究修饰间的相互作用和开发精准治疗策略提供了强大的技术支持。
总之，m6A与其他RNA修饰之间的“对话”构成了表观转录组调控的一个复杂而精细的层面。破译这种交互网络不仅有助于我们更深入地理解基因表达调控的基本原理，也为开发针对癌症、病毒感染等多种疾病的新型诊断方法和治疗策略提供了充满希望的靶点。未来，整合多组学数据与人工智能的计算方法，将进一步推动这一领域向精准医学迈进。
