《International Journal of Biological Macromolecules》：Dual pH/temperature-responsive cellulose nanocrystals with tailored dual-triggered structural adaptability for controlled-release oral tablet
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双pH/温度响应纤维素纳米晶体（CNCs-D-N）通过接枝刺激响应共聚物实现分子级与宏观药物释放协同调控，负载四环素氢氯酸盐后制成智能药片（CNC@DNWT），具备高硬度（32.64 N）、99%载药率及7秒超快胃环境释放特性，证实双刺激协同机制在靶向胃癌治疗中的潜力。
陈毅|贾博文|周俊杰|金国军|余厚勇
浙江省科学技术大学生物基纤维材料国家重点实验室，中国杭州市下沙高等教育园大道2号928号，310018
摘要
设计具有响应性释放机制的口服固体制剂对于实现胃肠道疾病的精准治疗效果至关重要。在这项研究中，通过在羧基化纤维素纳米晶体上接枝一种对刺激敏感的共聚物，制备了一种双pH/温度响应型纤维素纳米晶体（CNCs-D-N），从而赋予其定制的双触发结构适应性。CNCs-D-N表现出pH依赖性的质子化-去质子化平衡以及热诱导的链构象转变，这两种机制共同调控了分子的伸展和收缩，实现了快速且可控的药物释放。随后将盐酸四环素负载到CNCs-D-N中，制备出了具有优异机械性能（硬度：32.64?N；脆性：0.31%）和高效载药能力（99%）的刺激响应型片剂（CNC@DNWT），并且其释放过程极为迅速（7?s）。重要的是，在模拟胃部条件（pH?=?3, 37?°C）下，CNC@DNWT实现了99%的累积释放率，这突显了双重刺激在调节释放动力学中的协同作用。通过将分子层面的适应性与宏观递送性能相结合，本研究为开发基于纤维素的智能口服制剂提供了一种机制策略，该制剂在针对胃癌的治疗方面具有巨大潜力。
材料
商业微晶纤维素（MCC，粒径约100?μm，聚集度：212）购自湖州市灵湖新旺化工有限公司。未经特殊预处理的商业MCC仍具有高纯度、高结晶度和强化学反应性，因此被选为制备CNCs的初始材料。所用原料包括L-苹果酸（L-MA，≥?98%）、3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯（DMAEMA，≥?98%）、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM，≥?98%）以及盐酸四环素。
CNCs-D-N的合成
在实验前阶段，首先合成了具有双pH和温度响应性的化合物D
N。为了获得所需的双刺激响应特性，分别在不同温度和比例下合成了DMAEMA（作为pH响应单体）和NIPAM（作为温度响应单体）[25]，[26]。最终选择40?°C和1:1的摩尔比作为制备后续实验所用D
N的最佳合成条件，该条件下的D
N表现出最平衡和最明显的特性。
结论
总之，成功开发出了具有定制双触发结构适应性的双pH/温度响应型载体CNCs-D-N。该载体展现了动态的润湿性调节能力（Δθ?≈?30°），以及CNC@DNWT的优秀性能，包括高硬度（32.64?N）、低脆性（0.31%）、高载药能力（99%）和超快释放速度（7?s）。在模拟胃部条件（pH?=?3, 37?°C）下，CNC@DNWT实现了接近100%的释放率，证明了其出色的双重响应特性。
作者贡献声明
陈毅：撰写初稿、实验研究、数据分析。贾博文：软件开发、实验研究、数据分析。周俊杰：资源获取、方法设计、实验研究。金国军：资源协调、项目管理。余厚勇：软件开发、资源获取、实验研究、概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：52273095）和浙江省重点研发计划（项目编号：2022C01049、2024C03224）的支持。
