多形核髓系来源的抑制细胞通过CD155-TIGIT轴抑制视神经脊髓炎谱系疾病中的自然杀伤细胞功能

《Clinical Immunology》：Polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells inhibit natural killer cell function in neuromyelitis optica spectrum disorder via the CD155-TIGIT axis

本研究探讨髓系来源抑制细胞（MDSCs）通过CD155/TIGIT轴抑制自然杀伤细胞（NK细胞）功能在神经炎视神经症谱系疾病（NMOSD）中的作用。研究发现，NMOSD患者PMN-MDSCs比例升高，NK细胞比例下降，且CD155/TIGIT轴介导的抑制在缓解期增强，体外实验证实阻断该轴可逆转抑制。

　　

赵超|潘宗豪|马旭丽|赵代迪|闫旭|贾燕|任凯曦|丁家琪|王瑶|李洪增|郭俊

中国西安第四军医大学唐都医院神经内科

摘要

自然杀伤（NK）细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）有关，但它们之间的相互作用机制尚不清楚。在本研究中，我们发现NMOSD患者中多形核MDSCs（PMN-MDSCs）的频率增加，而NK细胞的频率降低。在缓解期的患者中，PMN-MDSCs上的CD155表达和NK细胞上的TIGIT表达升高，而NK细胞激活受体NKp30和NKp46的表达下调。扩展残疾状态量表（EDSS）评分与MDSCs和NKp46⁺ NK细胞的频率呈正相关，与TIGIT⁺ NK细胞呈负相关。体外实验表明，PMN-MDSCs通过可溶性介质和CD155/TIGIT轴抑制NK细胞功能，表现为IFN-γ分泌减少和受体调节异常。这种抑制作用可以通过阻断CD155或TIGIT来逆转。这些发现提示PMN-MDSCs可能通过CD155/TIGIT轴抑制NMOSD中的NK细胞功能。

引言

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种抗体介导的自身免疫性疾病，主要表现为视神经炎、纵向广泛的横贯性脊髓炎（LETM）、终纹区综合征或这些综合征的组合[1]，[2]。该疾病的发病机制与针对中枢神经系统（CNS）星形胶质细胞上表达的水通道蛋白AQP4的自身抗体密切相关[3]。这些抗AQP4抗体与AQP4结合后启动经典补体级联反应，导致粒细胞和淋巴细胞穿过血脑屏障，进而损伤星形胶质细胞。同时，少突胶质细胞也受到影响，导致脱髓鞘和随后的神经元丢失[4]。NMOSD的发病机制涉及适应性免疫系统的多个组成部分，包括T细胞和B细胞，以及先天免疫系统的元素，如补体、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞[5]。近年来，越来越多的证据表明自然杀伤（NK）细胞参与了NMOSD的进展[5]，[6]，[7]。作为先天免疫系统的关键组成部分，NK细胞参与免疫监视和对感染或转化细胞的细胞毒性防御。然而，它们在NMOSD进展中的确切作用以及调节其活性的细胞间相互作用仍不明确。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一类起源于造血前体细胞的未成熟髓系细胞[8]。在正常生理条件下，这些前体细胞分化为树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞[9]。然而，在肿瘤、感染和慢性炎症等病理条件下，它们的分化受到细胞因子的抑制，导致具有强免疫抑制功能的MDSCs扩增[10]，[11]。根据形态学差异和特定的细胞表面标记物，MDSCs通常分为两类：单核型MDSCs（M-MDSCs）和多形核型或粒细胞型MDSCs（PMN-MDSCs或G-MDSCs）。在小鼠中，M-MDSCs的特征是表达CD11b⁺Ly6C^hiLy6G^?，而PMN-MDSCs的特征是表达CD11b⁺Ly6C^loLy6G^?[12]。在人类中，M-MDSCs的特征是表达CD11b⁺HLA-DR^?CD14⁺CD15^?，而PMN-MDSCs的特征是表达CD11b⁺HLA-DR^?CD14^?CD15⁺[13]。

MDSCs的免疫抑制功能已在肿瘤微环境（TME）中的T细胞调节背景下得到广泛研究，最新研究表明，MDSCs还通过多种机制抑制NK细胞功能。这些机制包括分泌转化生长因子（TGF）-β、一氧化氮和吲哚胺2,3-双加氧酶，所有这些因素都会抑制NK细胞的细胞毒性[14]，[15]。TIGIT（具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是一种属于免疫球蛋白超家族的共抑制分子，仅表达在T细胞和NK细胞表面[16]。TIGIT与多种配体相互作用，包括CD155（也称为PVR），后者表达在抗原呈递细胞、肿瘤细胞和MDSCs上。CD155-TIGIT相互作用传递抑制信号，减弱NK细胞的细胞毒性和干扰素-γ的产生[17]。尽管这种抑制轴在TME中已有充分研究，但其在NMOSD等自身免疫性疾病中的作用仍大部分未得到探索。本研究旨在探讨MDSCs是否通过CD155-TIGIT轴抑制NK细胞功能，从而揭示该疾病中的新免疫调节机制。

研究人群

本研究共纳入了2022年1月至2023年12月期间入住唐都医院的65名NMOSD患者。所有NMOSD患者的诊断均符合2015年国际视神经脊髓炎诊断标准[18]。扩展残疾状态量表（EDSS）评分由两名合格的神经科医生以盲法方式进行评估。临床发作或复发定义为出现新的神经系统症状或症状加重

NMOSD患者和健康对照者的MDSCs及NK细胞特征分析

纳入研究的NMOSD患者和健康对照者的 demographic 和临床特征总结见表1。缓解期患者的疾病持续时间显著长于发作期患者（U = 343，p = 0.035），EDSS评分也较低（U = 249，p = 0.0005）。两组患者在女性比例、年龄、发病年龄或AQP4抗体阳性率方面没有显著差异。发作期组与健康对照组在年龄或性别分布上也无显著差异

讨论

已有充分证据表明NK细胞参与了多种自身免疫性疾病的免疫病理过程，包括多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎[21]，[22]，[23]。虽然NK细胞与NMOSD的发病机制有关[5]，[6]，[7]，[24]，MDSCs在癌症和自身免疫性疾病中是已知的免疫抑制介质[8]，[9]，[10]，[11]，[14]，[15]，但这些细胞群体之间的具体相互作用机制尚不清楚

CRediT作者贡献声明

赵超：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据分析，概念构思。潘宗豪：撰写 – 审稿与编辑，数据分析。马旭丽：撰写 – 审稿与编辑，数据分析。赵代迪：方法学设计。闫旭：研究实施。贾燕：研究实施。任凯曦：方法学设计，概念构思。丁家琪：方法学设计。王瑶：方法学设计。李洪增：方法学设计。郭俊：撰写 – 审稿与编辑，监督，方法学设计，资金申请

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号82171339和82571536）、第四军医大学的交叉整合专项项目（编号2024JC029）以及陕西高校青年创新团队（编号2023-997-71）的支持。