通过邻近诱导技术绘制并重构生物学图谱

《Accounts of Chemical Research》：Mapping and Rewiring Biology via Proximity Induction

化学生物学通过近端诱导机制调控疾病，如靶向蛋白质降解（TPD）和分子胶技术显著提升治疗效果，未来需发展精准调控技术以应对复杂靶点需求。

　　

特刊

作为《化学研究账户》（Accounts of Chemical Research）“邻近诱导化学生物学”特刊的一部分发表。

生物学通过调节分子或细胞之间的邻近关系来控制各种机制和过程，这一原理在生物学的各个层面上都普遍存在。这种邻近关系的时间和空间调控驱动着从信号转导、蛋白质稳定性、转录到免疫调节、再生、发育或程序性细胞死亡等一系列过程。邻近诱导可以由多种分子信号调控，包括翻译后修饰（磷酸化、乙酰化或糖基化）、小分子结合，或是细胞表面的配体-受体相互作用。鉴于这一核心作用，基于邻近关系的调控紊乱导致了许多疾病的发生也就不足为奇了，其中最著名的当属癌症和免疫系统疾病。

化学生物学在揭示调控邻近关系的基本原理方面发挥了重要作用。历史上，用于诱导基因标记蛋白邻近关系的合成化学物质（CIPs）发挥了关键作用，例如20世纪90年代发现的T细胞受体合成二聚化剂。此外，我们还了解到一些被广泛研究的天然产物（如环孢素）实际上起到了“分子胶水”的作用，从而证实了邻近诱导作为一种具有治疗意义的可操作机制。

几十年后，CIPs再度受到重视，并极大地提升了我们解析和重构生物电路的能力。目前已有几种基于邻近诱导的方法在临床应用中得到验证，这促使科学界重新思考现代药物的设计理念。过去十年中，靶向蛋白质降解（TPD）领域的发展极大地重新激发了人们对CIPs的兴趣。TPD利用小分子降解剂（如异源双功能PROTACs或单价降解剂，有时也被称为“分子胶水”）来诱导E3泛素连接酶与目标蛋白之间的邻近关系，从而导致目标蛋白的泛素化并最终被蛋白酶体降解。学术界、生物技术产业和制药行业的研究表明，这些降解剂可以以亚化学计量比的方式发挥作用，即一个降解剂分子就能诱导多个目标蛋白的降解。通过这种催化机制，即使是分子量较大的双功能分子也能发挥强大的效果，并且现在这类分子通常被设计成口服可吸收的形式，这增强了药物化学家们突破传统限制（如“五法则”）的信心。虽然TPD备受关注，但其他基于邻近诱导的方法也在逐步取得临床成果。例如，某些“分子胶水”能够将环孢素A与致癌的KRAS蛋白结合，使其处于催化失活状态，从而引发比传统抑制剂更深入的分子反应。RIPTACs这类双功能分子能够诱导癌症特异性效应子与关键目标蛋白之间的邻近关系，有望拓宽治疗范围。这些令人鼓舞的临床结果进一步推动了邻近诱导药理学领域的发展。

为了实现这一目标，需要多项创新。化学生物学将继续在这一领域发挥引领作用，正如本期特刊中的许多研究贡献所展示的那样。首先，该领域需要具备足够高时间和动力学分辨率的技术，以绘制健康与疾病状态下的蛋白质相互作用网络和亚细胞结构图谱。虽然现有方法主要关注蛋白质-蛋白质相互作用，但还需要更全面的图谱，涵盖核酸或糖类等其他大分子。其次，我们需要能够理解和预测大规模邻近诱导后果的方法，并通过精心设计的后续实验来验证这些预测。这将是确定哪些目标-效应子组合可以重新连接以产生期望结果的关键。

最后，该领域需要新的方法来发现、设计和开发新型CIPs。在这方面，有两个问题值得特别关注：一方面，我们需要丰富能够处理天然无序目标蛋白的邻近诱导方法。近年来，稳定目标蛋白与14-3-3枢纽蛋白之间天然相互作用的“分子胶水”受到了广泛关注，过去几年积累的机制见解有望进一步拓展这一方法的应用范围；另一方面，我们预计邻近诱导领域将逐渐超越单纯的功能丧失（LOF）概念。从TPD到RIPTAC的方法都是通过重新编程效应子来实现目标蛋白的功能丧失。然而，根据不同疾病的生物学特性，仅靠抑制目标蛋白可能不足以引发治疗效果，因此需要能够直接重塑目标蛋白生物功能的CIPs。例如，某些CIPs通过诱导BCL6与转录共激活因子（如BRD4和CBP/P300）或转录激酶（如CDK9）之间的邻近关系，从而重新激活BCL6的转录功能。这种“转录激活型CIPs”（TCIPs）不仅能够消除抑制作用，还能显著提升治疗效果。在分子设计方面，易于工程化的双功能分子是测试新概念的良好起点，但“钩效应”可能会限制这类分子的实用性，尤其是在非TPD应用场景中。通过协同作用来减弱“钩效应”的分子胶水具有优势，但目前这类分子还非常难以发现和设计。新的发现平台和设计方法将有助于拓展CIPs的治疗潜力。

总之，邻近诱导领域正在快速发展。借助日益强大的技术手段来绘制大分子相互作用网络并实现其功能化，加上对化学物质开发方法的深入了解，我们有信心未来十年内将这些研究成果转化为新的药物类型。