《Liver Transplantation》：Early liver transplantation in alcohol-associated liver disease—Evolution of practice, patient selection, management, and outcomes
编辑推荐：
这篇综述深入探讨了“早期肝移植”(eLT)治疗“酒精相关肝病”(ALD)的演变历程。文章指出，尽管eLT（指戒酒期<6个月的移植）已得到AASLD/EASL等指南认可，并为“酒精性肝炎”(AH)等对药物治疗无应答的患者带来了优异的生存率（5年患者生存率达84.8%），但其核心挑战在于如何精准选择患者，以降低移植后“再次饮酒”(RTD)的风险。综述系统梳理了患者选择标准、各种心理社会评估工具（如SALT评分）的局限性，并强调了采用“生物-心理-社会”多学科综合管理框架，以整合成瘾管理与肝移植全程照护，旨在优化患者与移植物的长期结局，同时应对实践中存在的地区与种族差异。
早期肝移植在酒精相关肝病中的演变与影响
过去三十年间，针对酒精相关肝病的早期肝移植实践经历了重大演变。早期肝移植被定义为戒酒时间少于6个月即进行的肝移植。这一转变的驱动力来自流行病学的变化、社会对酒精使用障碍看法的改变以及新出现的预后数据，这些数据挑战了早期对预后不良的认知——那种认知主要源于对移植后再次饮酒及其导致的移植物丢失的担忧。
早期的可行性证据出现在20世纪90年代初。2011年的法-比先导试验是一个重要转折点，该研究前瞻性地评估了eLT在经严格筛选、对药物治疗无应答的重度AH患者中的应用，证明了明确的生存获益和较低的RTD率，从而催化了移植实践的范式转变。此后，eLT的应用不断扩展，特别是在美国。这主要受两个关键因素推动：一是ALD负担的加重（尤其是在年轻成人中），二是由于直接抗病毒药物的应用，丙型肝炎相关移植数量急剧下降，从而增加了供体器官用于其他适应症的可及性。ALD随后成为美国肝硬化相关死亡的主要原因，并超过丙型肝炎成为肝移植最常见的适应症。到2010年代中期，美国移植数据显示，因AH进行的肝移植增加了5倍。COVID-19大流行加剧了ALD的紧迫性，封锁期间酒精消费的增加导致酒精相关死亡率上升了25%，与ALD相关的移植，特别是AH的移植数量激增。
在国际上，法国和比利时在规范ALD的eLT方面处于领先地位。亚洲的实践仍然有限，可能由于较低的死亡捐献率和文化污名。然而，印度报道了25例ALD早期活体肝移植的结果，标志着一个显著的发展。对AUD看法的转变也支持了eLT的更广泛接受。AUD日益被视为一种慢性的、易复发的疾病，而非道德缺陷，现在通过强调长期康复的综合护理模式来处理。
移植效果、患者生存与再次饮酒结局
对于ALD患者，eLT的移植物和患者生存率都非常出色，是所有肝移植适应症中最高者之一。2011年的法-比研究证明了eLT在26名对药物治疗无应答的重度AH候选者中，与历史对照组相比具有显著的生存获益。迄今为止最大的前瞻性eLT队列研究“QuickTrans”报告了2年生存率为89.7%。在美国，ACCELERATE-AH回顾性联盟报告了147名接受肝移植的AH受者，其1年和3年患者生存率分别为94%和84%。全国性数据显示，1年和5年患者生存率分别为93.1%和84.8%，移植物生存率分别为91.7%和81.9%。接受eLT的ALD受者更年轻，MELD评分更高，更频繁地接受透析和入住ICU。年轻和较少的合并症可能有助于良好的结局。
鉴于这些优异的生存结果，关键问题是移植后饮酒的真实影响。“QuickTrans”是第一个将移植后饮酒定义为主要结局的前瞻性eLT研究。尽管采用了严格的心理社会筛选，但该研究报告了迄今为止最高的RTD率，这可能反映了其前瞻性设计和标准化检测方法的使用。然而，并未证明其不劣于标准肝移植。各研究之间RTD率的差异可能受到戒酒时间、既往AUD治疗、文化规范和医疗基础设施的影响。重要的是，肝移植后的RTD发生率远低于一般AUD人群。
持续大量或早期移植后饮酒显然与更差的移植物和患者结局相关，但目前尚不清楚是否所有移植后饮酒模式——包括非大量或晚期使用——都具有相同的风险。需要进一步的研究来区分哪些饮酒行为最具临床后果。大多数eLT研究关注生存和RTD，但这些结局并未完全捕捉受者的生活经历或康复轨迹。未来的研究应通过结合自我报告、间接病史和系列生物标志物（如磷脂酰乙醇、尿乙基葡萄糖醛酸苷和尿乙基硫酸盐）在移植后特定间隔期进行，以标准化RTD检测。研究应超越二元复发结局，区分早期与晚期RTD以及非大量与大量饮酒，鉴于它们不同的预后意义。“再戒断”的概念也值得纳入。
患者选择与结局挑战
eLT的候选者选择旨在识别那些能够照料其移植物、坚持治疗且有害RTD风险较低的患者。达拉斯共识会议提供了一个早期的心理社会评估框架。然而，ALD的eLT候选者选择仍然是其最复杂和最具争议的挑战之一，每个移植中心都定义自己的列名标准。
一个在ALD的eLT中常被低估的考虑因素是持续戒酒后肝脏自发恢复的潜力。研究表明，一部分重度AH患者——特别是MELD和INR较低的年轻个体——可能无需肝移植即可恢复。然而，大多数经历自发恢复的患者仍面临终末期肝病的并发症，只有少数能达到完全代偿。为了避免对可能恢复的病例进行过早移植，必须将医学可逆性的标志物整合到选择算法中。一个稳健的生物-心理-社会模型应同时纳入移植后有害饮酒的风险和肝脏恢复的潜力。
候选者选择本质上仍然是主观的，因为缺乏经过验证的标准。心理社会评估起着核心作用，特别是对于医学合并症最少的年轻患者。虽然存在一些结构化工具，但很少经过严格验证。像“自知力”这样的结构通常是决策的关键，但缺乏标准化的定义或客观衡量标准。
2011年的法-比研究塑造了ALD的eLT选择方案，大多数中心采用了类似的纳入和排除标准。重要的是，只有不到2%的因重度AH住院的患者被选中进行eLT，只有2.9%的移植物分配给了这一适应症——这突显了早期实践的高度选择性。一些项目将既往酒精相关的肝脏损害作为排除标准。然而，来自ACCELERATE-AH联盟的最新数据发现，既往失代偿与移植后死亡率增加和有害饮酒相关，尽管3年生存率仍然很高。这些发现表明，虽然既往失代偿是一个风险因素，但不应该被视为绝对的禁忌症。
有几项研究提出了预测风险评分，以指导ALD的eLT候选者选择。然而，这些工具通常显示出较低的阳性预测值，限制了其准确识别有RTD风险患者的能力。虽然许多工具表现出较高的阴性预测值，但符合阴性预测值阈值的人群比例很小，降低了临床实用性。在eLT特异性工具中，SALT评分包括：入院时每日饮酒>10标准杯、多次既往康复尝试、与酒精相关的法律问题以及既往非法药物使用。评分<5预测戒断，但阳性预测值仍然很低，限制了其用途，且缺乏外部验证。其他工具包括霍普金斯心理社会量表和移植后有害饮酒评分。研究的局限性包括不一致的RTD确定、生物标志物使用最少以及依赖自我报告。这些低阳性预测值突显了使用有限变量预测RTD的复杂性。鉴于移植后结局的多因素性质，将重点从移植前风险消除转向移植后风险管理可能更为有效。
患者管理
ALD在肝移植背景下的生物-心理-社会管理
通过生物-心理-社会框架管理ALD是最佳的，特别是在AH的eLT背景下。这需要整合生物、心理和社会领域以优化结局。在生物学上，评估包括通过MELD和Lille评分等验证工具评估疾病严重程度、使用纳曲酮或阿坎酸等药物进行AUD的药物治疗，以及警惕监测肝功能并发症以指导移植时机。传统的6个月戒酒规则正被个体化风险评估所取代。心理护理包括筛查精神合并症，并利用动机性访谈和认知行为疗法等行为疗法。在社会层面，解决社会支持网络、住房和财务等社会决定因素至关重要。最有效的模式涉及多学科团队，包括肝病学家、精神科医生、成瘾专家和社会工作者，在移植前后提供综合护理，并进行持续的酒精和心理健康监测。这种模式改善了移植后复发和死亡率，通过避免武断的戒酒要求促进了公平，并支持长期戒断和移植物存活。
RTD检测与生物标志物
有效的RTD监测包括临床病史和生物标志物。磷脂酰乙醇是一种高敏感性的血清标志物，可在饮酒后最多4周内检测到酒精使用，优于自我报告。尿EtG和EtS提供了具有成本效益的替代方案，但检测窗口期较短。GGT是一种间接标志物，具有中等特异性但敏感性有限。生物标志物提供了客观的见解，可以为复发干预提供信息并改善移植后结局。
AUD的药物治疗
AUD的药物疗法应根据肝功能进行调整。阿坎酸经肾脏排泄，是肝硬化的优选。纳曲酮经肝脏代谢，有长效注射剂型可用，可提高依从性，但由于肝毒性问题，在Child-Pugh B/C级疾病中需谨慎。最近的证据表明其在代偿期甚至失代偿期肝硬化中是安全的。巴氯芬是一种GABAB激动剂，可促进戒断，且几乎不经肝脏代谢。双硫仑可能减少短期饮酒，但由于肝毒性风险，在肝病中需谨慎。加巴喷丁和托吡酯等其他药物在一般AUD人群中显示出前景，但在肝硬化或移植背景下缺乏数据。口服纳曲酮和阿坎酸仍是一线疗法。
心理治疗方法
动机性访谈、认知行为疗法和意外事件管理等心理疗法是AUD治疗的核心。转介到像AA这样的12步计划支持持续戒断，并且具有成本效益。基于家庭的治疗增强了治疗动机并减少了饮酒频率。正念干预也显示出益处。荟萃分析表明CBT将戒断率提高了15-26%。然而，结果指标的标准化仍然是一个挑战。
综合护理模式
没有单一的、最佳的护理模式适用于ALD的eLT人群。新兴的综合多学科诊所结合了肝病学、精神病学、社会工作和成瘾医学，提供了有希望的结果。这些诊所使用基于证据的方案进行列名，并提供持续的成瘾护理，尽管患者的依从性和后勤挑战可能限制其广泛采用。成瘾专家的短缺构成了一个主要障碍。作为回应，肝病学领域正朝着扩展提供者技能的方向发展。肝病学家越来越多地接受培训以管理AUD。鉴于近三分之一的AUD患者处于改变的深思前期，肝病学提供者可以在启动参与和促进向康复准备过渡方面发挥关键作用。最终，移植中心应优先将受过成瘾培训的提供者作为所有接受eLT的ALD候选者标准护理的一部分。
未来方向
随着eLT变得越来越普遍，成功的定义也发生了演变。作者提出了一个更细致的指标：再戒断，定义为移植后复发后连续≥12个月无有害饮酒。传统上，持续戒断是成功的唯一基准。然而，实现再戒断的患者其5年生存率与从未复发者相当，而持续的有害使用则与显著较低的生存率相关。这些发现挑战了将复发一概视为有害的二元观点，并表明复发后恢复仍可产生良好的结局。
鉴于不断演变的流行病学、新出现的差异、选择的不一致性和结局挑战，ALD的eLT需要在移植连续体的各个方面进行持续研究。是否有途径实现患者选择的标准化？关键一步可能是通过承认AUD是一种慢性的、易复发的疾病，并采取非评判性的治疗方法来重新定义期望。这支持了一种富有同情心、以长期康复为重点的支持性策略。强大的治疗联盟应鼓励公开披露饮酒情况，而不必担心惩罚性后果。当前的实践可能无意中促进了隐瞒饮酒情况。是否应该有特定的、最低可接受的标准来识别ALD的eLT候选者？在缺乏“自知力”标准定义的情况下，设想普遍采用“米兰式标准”是困难的。此外，需要重新定义eLT的“高风险”候选者。危害减少的概念在eLT患者群体中也未被充分认识，这需要自由推广AUD药物，并对某些物质使用障碍药物的使用有一定容忍度。
识别更广泛可能受益于eLT但从未获得转诊的人群至关重要，因为大多数关于ALD移植后结局的研究都集中在等待列名之后的时期。这些知识差距突显了进行针对性教育和外展的必要性，以增加eLT的适当转诊。确保ALD的eLT的公平可及性需要研究肝移植评估开始前多样化的ALD患者队列，以识别转诊的障碍和促进因素。同样重要的是增加我们对如何对eLT患者进行风险分层的理解。现有的研究受到几个因素的限制。因此，研究必须填补ALD患者eLT的选择、管理和结局方面的关键知识空白。需要一个综合的生物-心理-社会框架来研究eLT，并更好地了解如何改善该人群的结局。
围绕eLT的一个基本争议在于不同利益相关者如何定义移植“成功”。对于患者和家庭，成功可能仅仅是生存和功能恢复。对于移植中心和临床医生，成功可能包括生存和持续戒断。从器官管理和政策制定者的角度来看，最大限度地减少稀缺资源的“浪费”可能是基准。这些相互竞争的定义突显了为什么RTD，即使临床上是非致命的，仍然如此具有争议性。虽然生存仍然是最客观和可衡量的结果，但纳入其他维度——如生活质量、护理参与和功能恢复——可能为评估器官效用提供一个更平衡和公平的框架。
实施ALD的eLT的一个关键挑战在于工作人员和提供者的职业倦怠。一项全国性调查发现，早期职业移植肝病学家的职业倦怠率很高。尽管这些发现涉及整个移植肝病学家群体，但对于eLT而言，一个担忧是由于病例的急迫性和紧急性导致工作量增加和职业倦怠。因此，eLT需要系统层面的干预措施，以确保此类方案的适当整合，同时缓解工作人员的职业倦怠。
文献中存在的持续空白突出了围绕该框架应用需要结构化指导。我们建议将生物-心理-社会评估用于选择标准化，并在移植后整合风险管理策略。这包括一个范式转变，即接受复发作为AUD慢性病程的潜在组成部分，重点关注早期发现、重新参与治疗以及衡量有意义的结局，如再戒断、功能恢复和生活质量。
