《Oncology and Translational Medicine》：Immune checkpoint blockade in glioblastoma: overcoming barriers through mechanism-informed, biomarker-guided, and combinatorial immunotherapies targeting the tumor microenvironment and validated by clinical trials
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本综述系统地探讨了肝门部胆管癌（HC）治疗的最新进展与争议。重点围绕术前胆道引流（PBD）、肝切除范围、胆肠吻合技术创新及围手术期化疗等核心策略，深入分析了其临床价值、风险及循证依据，旨在为优化这一复杂恶性肿瘤的治疗决策提供全面的循证视角。
1. 引言
肝门部胆管癌（HC），也称Klatskin肿瘤，约占所有胆管癌的50%。尽管其发病率不低，HC依然是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，预后极差，晚期患者的平均生存期不足12个月。根治性手术切除并实现显微镜下切缘阴性（R0）是唯一可能治愈的手段，与非手术组相比，达到R0切除的患者总生存期显著改善。然而，胆道系统的解剖复杂性使得传统影像学检查早期发现困难。因此，超过70%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移性疾病阶段，导致手术切除率低（20%–30%），5年生存率低至5%。尽管手术方式和围手术期护理已有所改进，但临床治疗中的诸多问题仍然存在。
本文献回顾总结了当前在术前胆道引流、肝切除范围（大范围肝切除与肝门部周围切除）、胆肠吻合术程序以及围手术期化疗作用这四大争议领域的最新进展。
2. 术前胆道引流（PBD）的策略
PBD在HC中的应用仍是一个备受争议的话题，因其在减轻术后并发症和引入新风险方面具有双重作用。梗阻性黄疸是HC的标志性临床表现，由肿瘤压迫胆道引起，导致胆汁淤积、胆红素反流及一系列全身性后遗症，如血流动力学不稳定、免疫功能抑制、凝血功能障碍和伤口愈合受损。黄疸和胆管炎已被证实会导致术后肝功能衰竭并增加感染风险。因此，一些肝胆中心提倡术前进行PBD；但由于缺乏统一指南，各机构做法不一，且对于感染风险与肝脏保护风险孰轻孰重存在分歧。
PBD的主要顾虑是易于引发胆道感染。有研究显示，术前放置支架的患者中，69%胆汁培养阳性，而未引流患者仅为14%。另一项研究也证实，PBD患者胆管细菌培养阳性率为87%，而未引流组为21%。此外，在胰腺十二指肠切除术患者中发现，PBD会导致胆道微生物群向更具毒力和抗生素耐药性的谱系转变，从而进一步加剧了这一问题。微生物菌群失调增加了术后败血症和治疗失败的风险。因此，PBD与住院时间延长、抗生素使用增加以及医疗费用上升有关。
考虑到这些风险，现有数据强调PBD应主要应用于未来肝脏残留体积（FLR）不足的患者。一项研究表明，对于FLR <50%的患者，由于FLR区域引流不完全，肝功能衰竭风险显著增加，而PBD可使其肝衰竭发生率降低22%，证明了其作为预防措施的价值。另一项研究也发现，PBD改善了FLR <30%患者的结局，将与肝衰竭相关的死亡率从18%降低至7%。然而，对于FLR >30%的患者，常规PBD会导致并发症增加26%，提示不加选择地使用可能适得其反。这些发现强调了术前通过CT或MRI评估FLR对患者进行分层的重要性。
内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）和经皮经肝胆道引流术（PTBD）是HC患者PBD的主要方法。引流方式的选择需要综合考虑医疗机构的操作经验、肿瘤解剖复杂性、患者整体状况和治疗偏好。内镜方法通过实现胆道-肠道的内部引流，可以维持胆汁的肠肝循环，从而改善患者营养状况并降低胆道感染风险。然而，该技术具有挑战性，依赖于内镜医师的熟练程度。相比之下，PTBD在引流特定肝脏区域方面具有优势，尤其是在ERCP失败的患者中。但PTBD可能会增加肿瘤种植和转移的风险。一项预测模型建议，对于可切除的Bismuth-Corlette I/II型HC倾向于选择ERCP，而对于III型和IV型HC或高胆红素水平的患者则优先考虑PTBD。
目前，关于PBD与手术之间的最佳间隔时间尚无共识。虽然通常建议进行2-3周的引流以实现黄疸消退和肝功能稳定，但对于严重胆汁淤积的患者，由于肝脏再生能力受损，可能需要4-6周才能恢复代谢和合成功能。手术时机应根据胆红素每周下降率、胆管炎的控制情况和营养状况进行动态评估。研究显示，如果连续两周每周胆红素下降率≥30%，则可进行手术；否则建议推迟3周。除了生化指标，胆汁性状的演变也具有重要临床意义：引流初期胆汁呈深绿色粘稠状，随着胆汁淤积改善逐渐变稀、呈淡黄色，而功能恢复期的金黄色清澈胆汁则提示最佳手术窗口。这一策略可以降低术后肝衰竭风险，同时避免过度延误肿瘤的根治性切除，实现疗效与安全的平衡。
3. 大范围肝切除 vs. 肝门部周围切除：平衡根治性与安全性
HC手术治疗的主要目标是实现R0切除，即完全切除肿瘤及受累组织，包括肝外胆管、肝实质（如尾状叶）、区域淋巴结以及在必要时切除受累的血管结构，这有助于降低局部复发率并提高长期生存率。当切缘受累或存在淋巴结转移时，预后会显著恶化，而R0切除与25%-40%的5年生存率相关。过去20年来，手术方式趋向于进行更大范围的肝切除，以应对胆管内肿瘤扩散和直接肝侵犯，确保径向和纵向切缘阴性。
基于Bismuth-Corlette分型的手术策略需要在肿瘤解剖范围和肝脏功能储备之间取得平衡。对于I/II型肿瘤，通常首选右半肝切除术，因为右肝动脉紧邻胆管，且左肝管的肝外部分更长。对于肝脏功能储备不足的病例，可考虑单独进行左半肝切除或联合动脉切除并重建右肝动脉。IIIa型肿瘤需要右三叶切除术以处理右侧二级胆管受累，而IIIb型肿瘤则需要左三叶切除术，通常联合尾状叶切除。IV型肿瘤则需要根据胆管优势、血管侵犯和肝叶萎缩等情况，在右三叶切除术或左三叶切除术之间进行个体化决策，尽管这些手术的并发症风险更高。
对于Bismuth I/II型肿瘤是否需要联合肝切除与胆管切除仍存在争议。支持者认为，扩大切除（如半肝切除术联合尾状叶切除）可提高R0率（25%–40%），特别是对于靠近血管或存在显微镜下肝浸润的肿瘤。这种方法降低了局部复发率，少数研究报告其5年生存率优于单纯胆管切除。术前计划肝切除，预估保留肝体积，提高了大范围切除手术的安全性。反对者则认为，单纯胆管切除术后肝衰竭风险更低，尤其对于肝硬化或肝功能储备受损（Child-Pugh B级）的患者，肝衰竭风险可降低约50%。特别是在经过严格筛选的HC病例中，小范围肝切除可以获得良好的治疗效果，其总生存期和复发时间与联合肝切除相当，且术后并发症显著减少。然而，关于胆管粘膜环周切除长度不足、胆管壁切除不足以及R0根治性切除率下降等问题仍存争议。这一争议源于对回顾性研究的依赖以及缺乏高质量的随机对照试验。未来的研究应优先进行多中心RCT，以明确每种方法的适应症，并开发整合肿瘤生物学（如微血管侵犯、淋巴结转移）、肝脏储备功能（如吲哚菁绿15分钟滞留率）和合并症的个体化模型。
4. 胆肠吻合术技术创新
关于HC采用扩大肝切除还是限制性肝切除的争议，核心在于胆肠重建的复杂性和术后并发症。扩大肝切除（如半肝切除术）的胆肠吻合相对简单，胆漏和狭窄发生率较低；但其牺牲了更多功能性肝组织，增加了术后肝衰竭的风险，尤其对于梗阻性黄疸或肝功能储备不足的患者。相反，限制性肝切除保留了肝实质，但在肝脏断面上留下多个细小胆管开口，这些开口直径和分布各异。传统的粘膜对粘膜吻合在技术上具有挑战性，且存在胆管撕裂、胆漏或狭窄的高风险。
为解决这些难题，提出的“非缝合前壁胆管肝肠吻合术”带来了显著改进：简化操作：连续缝合胆管后壁和空肠壁，避免了对脆弱前壁的操作，降低了撕裂风险。减少纤维化：在空肠前壁和肝组织之间进行U形缝合，提供结构支撑，最大限度地降低了纤维化狭窄的风险。辅助技术可以通过门静脉和空肠浆肌层缝合来减轻张力，并置入空肠内引流管以促进愈合并保持连续性。术后胆漏率仅为1%，且无术后狭窄。与传统手术相比，在家猪模型上的测试显示狭窄率有所下降。
因此，对HC患者进行扩大肝切除可以简化胆肠吻合，但存在导致肝衰竭的风险。而限制性手术方法虽然保留了肝实质，却增加了吻合难度。新提出的非缝合前壁胆管肝肠吻合术能够降低胆漏率，值得临床应用。
5. 围手术期化疗
尽管进行了切除，HC组的复发率仍然很高（60%–70%），因此也需要辅助治疗。现行指南建议对高危患者（淋巴结阳性或切缘阳性）进行辅助化疗，但临床试验结果存在矛盾。III期BILCAP试验显示，在符合方案分析中，辅助卡培他滨显著改善了总生存期，但在意向治疗分析中则无显著差异。ABC-02试验确立了吉西他滨联合顺铂作为晚期胆道肿瘤的标准一线方案，中位总生存期为11.7个月。最近来自TOPAZ-1试验的数据表明，在吉西他滨和顺铂基础上加用度伐利尤单抗具有总生存期获益，这一联合方案已被部分接受作为术后辅助治疗手段。替代方案如吉西他滨联合S-1或卡培他滨显示出相当的疗效，为不耐受顺铂的患者提供了选择。
转化治疗的目的是通过系统治疗，使初始不可切除的局部晚期HC降期。化疗或放化疗作为一线治疗，可延长生存期，并使一部分患者获得切除机会。然而，由于迄今为止缺乏前瞻性或大规模研究，新辅助化疗在HC患者中的作用尚不明确。此外，对于单药或多药方案尚未达成共识，在剂量和治疗持续时间上也存在显著差异。临床实践倾向于多药方案。II期试验表明，吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇（GAP）方案在晚期胆道癌中实现了84%的疾病控制率，中位无进展生存期为11.8个月，总生存期为19.2个月，显著优于吉西他滨+顺铂双药方案的历史数据。尽管III期试验SWOG1815未能在总生存期上取得显著改善，但三药方案在局部晚期亚组中显示出更高的客观缓解率，提示其在术前治疗中的潜在作用。一项关于GAP新辅助化疗的II期临床研究显示，73%的患者成功接受了根治性手术，R0切除率为73%，仅2例出现轻微术后并发症，淋巴结阳性率为36%，50%需要调整剂量但无治疗相关死亡，仅33%出现≥3级不良事件。基于GAP方案在晚期胆道癌中的活性和安全性，它有望转化为新辅助治疗方案。
为推进HC的新辅助化疗，有必要建立一个统一的方案，以规范当前在药物选择、剂量和治疗周期方面差异巨大的实践。未来的研究应侧重于通过新的联合策略来优化治疗效果，特别是对于高风险或局部晚期病例。
6. 结论
HC是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其解剖结构复杂，手术技术要求高，这导致了其治疗策略的持续争议。手术切除仍是治疗的基石。成功的治疗结果依赖于精确的术前评估、充分的准备以及安全、有效和标准化的术中肿瘤切除。辅助疗法延长了患者的生存期，新兴的靶向治疗和免疫疗法提供了新的治疗途径。随着针对这些争议的临床研究的持续深入，预计在不久的将来会迎来治疗结果的改善。
