《Oncology and Translational Medicine》：Repurposing carbamazepine in oncology and rare genetic diseases: A clinical update
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了老药卡马西平（CBZ）的再定位潜力。文章核心是挖掘其已知作用机制（MOA）——如电压门控钠通道（VGSC）阻滞、自噬（autophagy）诱导、抗炎及腺苷能效应——在癌症（如结直肠癌、乳腺癌）、罕见遗传病（如脆性X综合征、骨骺软骨发育不良）及神经退行性疾病等新治疗领域中的应用价值，并评述了其药理学、药物基因组学（pharmacogenetics）及安全性，展望了基于精准医学的未来研究方向。
卡马西平（Carbamazepine， CBZ）是一种自20世纪60年代起便广泛用于治疗癫痫、神经性疼痛和情绪稳定的经典抗癫痫药物。它不仅是一种强效的酶诱导剂和自身诱导剂，拥有大量明确的药物相互作用和不良反应记录，而且在2024年被推荐列入世界卫生组织基本药物清单。近年来，得益于精准医学、基因组学和靶点重新定位研究的发展，CBZ因其复杂且多方面的作用机制，成为药物重定位（drug repurposing）领域极具吸引力的候选者。
1. 引言
CBZ的全球市场在2024年保持可观规模，尽管其使用在高收入国家呈下降趋势，但在中低收入国家仍是一线治疗选择。其已知的作用机制包括稳定神经元、提供神经保护、调节神经递质、增强自噬以及抗炎作用。这些特性使得CBZ在肿瘤学、遗传疾病、神经退行性疾病和系统性炎症等新治疗领域中展现出应用潜力。本文综述旨在探讨CBZ在这些领域的重定位研究进展。
2. 药代动力学
CBZ具有高度亲脂性、溶解性差和非线性药代动力学特征。它可通过静脉注射、口服混悬液、片剂和栓剂等多种形式给药。其吸收主要发生在胃和小肠，血药浓度达峰时间为4-8小时，生物利用度约为75%-85%。CBZ广泛分布于全身，约70%-80%与血浆蛋白结合，并能穿过血脑屏障和胎盘。其代谢主要通过细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4和CYP2C8）进行，生成具有活性的代谢物CBZ 10，11-环氧化物。CBZ是强效的酶诱导剂，长期服用会因自身诱导作用而加速代谢，导致半衰期缩短。消除途径主要为肾脏排泄。
3. 作用机制
CBZ的确切作用机制尚未完全阐明。其主要作用是作为钠通道α亚基（SCN1A-11A）阻断剂，稳定并抑制神经元兴奋性。它还抑制谷氨酸释放，影响钙通道和γ-氨基丁酸能（GABAergic）传递。CBZ作为GABA-A受体的正变构调节剂，并上调海马区的GABA-B受体，从而发挥情绪稳定作用。其抗癫痫效应与阻断丘脑中的T型Ca2+通道有关。此外，CBZ通过抑制活性氧（ROS）和脂质过氧化，以及降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β/6（IL-1β， IL-6）等促炎细胞因子信号，发挥抗氧化和抗炎作用。
4. 适应症
CBZ目前获批用于某些类型的癫痫、神经性疼痛（特别是三叉神经痛和带状疱疹后神经痛）以及作为情绪稳定剂。它还被超说明书用于酒精戒断、苯二氮?类药物依赖渴求感、糖尿病性神经病变等多种神经性疼痛以及2型糖尿病性尿崩症等。
5. 不良反应与药物相互作用
CBZ治疗可能引起多种不良反应，从慢性白细胞计数降低、眼球震颤到危及生命的严重皮肤不良反应（SCAR），如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。携带HLA-B*15:02和HLA-A*31:01等位基因的个体发生严重皮肤反应的风险极高。CBZ是妊娠期D类药物，具有中度致畸性。此外，CBZ是强效酶诱导剂，会降低许多合用药物的血药浓度，导致治疗失败；同时，一些药物（如某些抗生素、抗真菌药）也会升高CBZ浓度，增加神经毒性风险。
6. 药物基因组学
CBZ的临床疗效受到个体基因多态性的显著影响。涉及代谢（如CYP450酶、EPHX1）、药物转运（如ABCB1、ABCC2）、离子通道（如SCN系列基因）以及人类白细胞抗原（HLA）系统的基因变异，共同决定了患者对CBZ的治疗反应、不良反应风险和所需剂量。例如，HLA-B*15:02和HLA-A*31:01等位基因是严重皮肤反应的强风险因子，用药前进行药物基因组学筛查至关重要。
7. 药物重定位
CBZ的多靶点作用机制为其重定位奠定了基础。它作为非哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（non-mTOR）依赖的自噬增强剂，选择性诱导细胞自噬。它还通过多种途径发挥抗炎和抗氧化作用，并能抑制在多重耐药癌症中高表达的P-糖蛋白（P-gp）等ABC转运蛋白。
*图1：卡马西平药物重定位的主要通路示意图。（注：此部分为对原文图示的描述，图1展示了CBZ在癌症和罕见遗传病中重定位的核心通路，涉及自噬诱导、Wnt/β-catenin信号抑制、HDAC抑制、钠通道调控等关键环节。）
8. 讨论
8.1. CBZ在肿瘤学中的重定位
临床前研究表明，CBZ在多种癌症模型中显示出潜力。在结直肠癌（CRC）中，CBZ通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、降低β-连环蛋白（β-catenin）和血管内皮生长因子（VEGF）表达、以及增强自噬等途径，诱导癌细胞凋亡、抑制增殖。例如，在SW480（杜克斯C期结直肠癌细胞系）中，CBZ能下调ULK1和SMARCA4 mRNA水平。
在乳腺癌中，CBZ通过调节HDAC6/热休克蛋白90（HSP90）活性，促进人类表皮生长因子受体2（Her2）蛋白降解，从而可能增强靶向化疗效果。此外，CBZ能与卷曲蛋白8（FZD8）结合，抑制Wnt信号通路，该通路在乳腺癌骨转移和化疗耐药中起作用。
在肺癌动物模型中，CBZ下调CXCR4表达，抑制肺癌细胞的迁移和侵袭。对于口腔鳞状细胞癌，CBZ可通过上调p53上调凋亡调节剂（PUMA）和增强ROS介导的细胞凋亡。
然而，目前支持CBZ直接抗癌作用的临床证据非常有限，现有少数临床试验主要关注其用于预防化疗引起的神经毒性或恶心呕吐，且结果不尽如人意。因此，将CBZ重定位用于癌症治疗仍需要大量的临床前验证和早期临床研究。
8.2. CBZ用于罕见遗传疾病
在罕见遗传病领域，CBZ也显示出潜力。在脆性X综合征（FXS）的动物模型中，CBZ通过抑制腺苷酸环化酶1（ADCY1），进而抑制异常的PI3K-Akt和ERK1/2蛋白合成，从而恢复蛋白质合成、认知功能和神经元信号传导。
针对X型胶原蛋白基因（COL10A1）突变导致的骨骺软骨发育不良-施密特型（MCDS），一项临床前动物模型研究表明CBZ可以通过缓解内质网（ER）应激、刺激自噬和蛋白酶体降解来恢复骨骼生长、改善活动能力和减轻疼痛。一项相关的欧盟临床试验（EudraCT 201800263338）已完成，但结果尚未公布。
8.3. 其他CBZ重定位研究
- •
肌萎缩侧索硬化（ALS）：临床前研究显示，CBZ通过AMPK-ULK1通路促进突变型SOD1聚集物的清除并增强自噬，但该突变仅占ALS病例的约2%，且缺乏人类试验数据。
- •
阿尔茨海默病（AD）：动物模型研究表明，CBZ作为自噬增强剂，可以增加自噬流，改善记忆并减少脑内β-淀粉样蛋白病理。少数早期临床试验探索了CBZ对AD患者激越行为的疗效，显示出些许改善，但证据级别不高。尚无研究关注CBZ对AD疾病进程本身的改变。
- •
炎症性疾病：有研究探讨CBZ通过阻断菌毛与人补体受体3（CR3）结合，用于治疗耐药性淋病奈瑟菌感染。在急性肺损伤动物模型中，CBZ预处理通过增强自噬表现出保护作用。这些研究均处于临床前阶段。
- •
肌肉骨骼疾病：临床前研究提示，CBZ通过阻断骨关节炎软骨细胞中的Nav1.7钠通道，调节细胞内钙信号和软骨细胞分泌组，可能具有预防骨关节炎关节破坏的潜力。
9. 结论
CBZ是一种药理作用复杂、安全性谱系明确的药物。其在癫痫、疼痛和精神领域的长期应用积累了丰富的经验。基于其可诱导自噬、调节离子通道和表观遗传通路、以及抗炎等多重机制，CBZ在肿瘤学（尤其是结直肠癌和乳腺癌）、罕见遗传病（如脆性X综合征、骨骺软骨发育不良）和神经退行性疾病等领域的重定位展现出前景。然而，现有证据大多停留在临床前研究阶段。未来的研究方向应侧重于开展早期人体临床试验以验证这些发现，进行深入的药物基因组学研究以确保在遗传多样性人群中的用药安全，并探索与现有疗法的联合应用策略。通过精准医学方法，这款“老药”有望焕发“新生”，为更多患者提供新的治疗选择。
