《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》：Risk factor analysis for ceftriaxone-associated liver dysfunction in older patients
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本文聚焦于高龄（≥65岁）患者使用头孢曲松（CTRX）后发生肝功能障碍的风险。研究通过回顾性分析发现，给药前基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥11 U/L和C反应蛋白（CRP）≥5.9 mg/dL是独立的预测因素。当两个指标同时升高时，肝功能障碍发生率高达50%。该结果为临床医生在高龄患者启用CTRX前进行风险分层和加强肝功能监测提供了实用依据。
背景
头孢曲松（Ceftriaxone， CTRX）是一种广谱β-内酰胺抗生素，因其良好的组织穿透力和长半衰期而被广泛应用于各类感染性疾病的治疗。然而，包括暴发性肝炎在内的严重肝损伤，以及以天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶升高和黄疸为特征的肝功能障碍已有报道。一旦发生药物性肝损伤，标准处理是停用可疑药物并换用替代方案，但这可能影响抗感染疗效。因此，在给药前识别肝功能障碍的风险因素，有助于临床医生采取加强监测或重新评估抗生素选择等措施。
尽管已有研究报道了CTRX相关性肝功能障碍的潜在风险因素，如高剂量给药（4 g/天）、合用肝代谢药物以及与白蛋白-胆红素评分相关，但这些研究大多包含了年轻患者的成人群体。针对≥65岁高龄患者的风险因素研究尚不充分。考虑到CTRX在该人群中应用频繁，此类信息具有重要的临床价值。
方法
本研究是一项回顾性病历审查，纳入了2022年5月至2025年4月期间在Innoshima-Ishikai医院接受CTRX治疗的≥65岁住院患者。收集的变量包括人口学资料、CTRX用药信息（剂量、时长）、先前报道过的合用肝毒性药物（对乙酰氨基酚、阿奇霉素），以及给药前即刻的临床实验室指标。肝功能不全定义为：根据常见不良事件评价标准5.0版日本临床肿瘤学组（CTCAE v5.0-JCOG），CTRX给药后ALT升高至1级或以上。
统计分析方面，采用曼-惠特尼U检验和Fisher精确检验比较肝功能障碍组与非肝功能障碍组。将单变量分析中p < 0.05的变量纳入多变量逻辑回归模型以确定独立风险因素。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定最佳截断值、曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。根据风险因素数量比较肝功能障碍发生率，并使用Bonferroni校正进行多重比较。
结果
研究最终纳入105例患者，其中19例发生肝功能障碍，发生率为18.1%。在肝功能障碍组中，CTRX给药后ALT水平显著升高。单变量分析显示，ALT和C反应蛋白（CRP）水平在两组间存在显著差异（p < 0.05）。多变量逻辑回归分析确定ALT为独立风险因素（比值比[OR] 1.14；95%置信区间[CI]：1.04–1.24， p = 0.003）。CRP也显示出显著相关性，尽管效应值较小（OR 1.07；95% CI：1.00–1.14， p = 0.043）。
ROC分析得出的最佳截断值为：ALT是11 U/L（AUC 0.744），CRP是5.9 mg/dL（AUC 0.693）。根据截断值对风险因素进行二分后，分析肝功能障碍发生率：无风险因素的患者为0%（0/25），仅ALT升高者为10.7%（3/28），仅CRP升高者为8.3%（2/24），而ALT和CRP均升高者则高达50%（14/28）。同时具有两个风险因素的患者，其肝功能障碍发生率显著高于其他各组（p < 0.001）。
讨论
本研究将CTRX给药后出现CTCAE v5.0-JCOG 1级或以上ALT升高定义为肝功能障碍。尽管轻度肝功能障碍不一定需要临床干预，但在实际临床中，即使轻微的ALT升高也可能导致医生决定停用或换用CTRX，从而影响治疗。研究未发现CTRX剂量（本研究绝大多数患者为2 g/天）、用药时长、累计剂量或合用对乙酰氨基酚/阿奇霉素与肝功能障碍存在显著关联。这可能与本研究人群年龄中位数在80岁以上，合用药物剂量较低有关。
研究确定给药前ALT水平是肝功能障碍的独立风险因素，其截断值11 U/L处于正常范围之内。有研究表明，ALT水平随年龄增长而下降，因此对于高龄患者，即使在正常范围内相对较低的升高也可能具有临床意义。CRP作为系统性炎症负荷的替代标志物，其升高可能与白细胞介素-6（IL-6）水平增高有关。而IL-6已被证实可下调肝细胞中多药耐药相关蛋白2（MRP-2）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的表达，这些转运蛋白参与CTRX等β-内酰胺抗生素的胆道排泄。因此，感染导致的IL-6升高可能通过下调转运蛋白表达，损害CTRX的胆道排泄，导致药物在细胞内积聚，从而诱发肝功能障碍。当胆道排泄减少（由高CRP/IL-6暗示）与较高的基线ALT水平共存时，肝功能障碍风险可能被进一步放大。
本研究存在一些局限性：肝功能障碍仅基于ALT定义；是一项样本量有限的单中心回顾性研究，未能充分分析ALT和CRP以外的其他潜在混杂因素；CTRX引起的胆汁淤积性假性结石症也可能伴随肝酶升高，但本研究未常规进行影像学检查，因此两者关联有待进一步研究。
结论
本研究结果表明，在≥65岁的高龄患者中，CTRX给药前基线ALT≥11 U/L且CRP≥5.9 mg/dL可能与肝功能障碍风险增加相关。对于同时具备这两个风险因素的患者，建议在CTRX给药期间及给药后加强肝功能监测。
