槲皮素通过抑制Caco-2细胞模型中ERK1/2信号通路的激活，改善HIV-1 gp120蛋白引起的肠道屏障功能障碍

《AIDS Research and Therapy》：Quercetin ameliorates HIV-1 gp120 protein-induced intestinal barrier dysfunction by inhibiting the activation of the ERK1/2 signaling pathway in a Caco-2 cell model

HIV感染者肠道屏障功能障碍与炎症相关，gp120蛋白通过破坏紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）加剧损伤。本研究利用Caco-2细胞模型，证实槲皮素（Quercetin）通过抑制ERK1/2磷酸化，上调DUSP4/5/8表达，阻断MLCK/MLC信号通路，有效恢复屏障功能并减少细胞凋亡。该机制为开发天然化合物治疗HIV相关肠病提供了新策略。

　　

摘要

背景

感染HIV的人（PLWH）经常会出现非艾滋病相关的并发症，这部分是由于持续的肠道屏障功能障碍和全身性炎症所致。HIV-1包膜蛋白gp120已被证实会损害上皮细胞的紧密连接。然而，目前用于保护肠道完整性的治疗选择非常有限。

方法

使用Caco-2细胞单层模型来模拟HIV-1 gp120引起的肠道屏障损伤。在存在或不存在槲皮素的情况下，评估了肠道屏障的完整性、紧密连接蛋白的表达、细胞凋亡以及MAPK/ERK1/2信号通路的活动。通过转录组分析和Western blotting实验来探究相关机制，包括双特异性磷酸酶（DUSPs）和肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的作用。

结果

gp120的暴露增加了上皮细胞的通透性，降低了紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）的表达，并诱导了细胞凋亡。槲皮素处理显著恢复了肠道屏障的完整性，减少了细胞凋亡，并增强了紧密连接蛋白的表达。从机制上来看，槲皮素抑制了ERK1/2的磷酸化，上调了DUSP4、DUSP5和DUSP8的水平，并抑制了下游的MLCK/MLC的激活。MEK抑制剂U0126也产生了类似的保护效果，进一步证实了ERK1/2的参与。

结论

槲皮素通过抑制ERK1/2-MLCK信号通路并恢复紧密连接蛋白的表达，从而缓解了由gp120引起的肠道屏障损伤。这些发现突显了槲皮素作为一种天然化合物在预防HIV相关黏膜损伤方面的治疗潜力，并为其进一步开发用于管理HIV相关并发症提供了依据。