《Surgical and Experimental Pathology》：Melanogenesis and MITF expression in primary melanomas: an immunohistochemical study
编辑推荐：
本研究通过免疫组化方法，系统评估了91例原发性皮肤黑色素瘤中微眼转录因子（MITF）的表达与肿瘤色素沉着之间的关联。结果表明，MITF在绝大多数病例（94.5%）中均有表达，且其高表达与肿瘤色素沉着存在显著相关性（p=0.007），这支持了MITF作为黑色素细胞分化关键标志物和黑色素瘤表型特征评价指标的重要作用。
黑色素瘤概述与临床挑战
黑色素瘤起源于黑色素细胞的快速增殖，若不及早治疗则预后不良。其占皮肤癌死亡病例的90%，是一种极其顽固的肿瘤，一旦发生转移性进展，目前尚无有效疗法。黑色素瘤通常带有色素，这种色素沉着源于肿瘤细胞胞质内的黑色素生成过程。然而，部分黑色素瘤可为无色素性，这种表现在儿科患者中比例更高。肿瘤中黑色素的存在可能影响其侵袭和转移潜能，并对治疗反应产生影响。
核心调控因子：微眼转录因子（MITF）
微眼转录因子（MITF）是控制黑色素瘤色素沉着的关键基因之一，被称为“黑色素细胞谱系的主转录调节因子”。它调控黑色素的产生以及黑色素细胞的分化、增殖和生存。在黑色素瘤中，MITF在不同肿瘤亚群中的免疫组化表达存在差异，其表达降低通常与分化程度较低的表型和侵袭潜能增强相关。高水平的MITF表达与黑色素瘤细胞的增殖表型而非侵袭表型相关。相反，该转录因子低表达的黑色素瘤细胞表现出更强的侵袭和转移能力。MITF越来越多地被用作黑色素瘤免疫组化诊断的标志物，因为大多数肿瘤对该检测呈阳性反应。然而，一些组织学类型，如促结缔组织增生性黑色素瘤和梭形细胞黑色素瘤，不表达MITF。
研究设计与方法学
为评估MITF表达与色素沉着之间的关联，本研究进行了一项横断面研究，涉及91例原发性皮肤黑色素瘤样本，肿瘤厚度均大于1.0毫米。通过对福尔马林固定、石蜡包埋的样本进行免疫组化分析，使用鼠抗人MITF单克隆抗体。MITF的免疫组化表达仅在细胞核中进行评估，采用H评分系统进行量化，该评分通过染色强度（0-3分）乘以阳性肿瘤细胞百分比得出，范围从0到300。H评分高于中位数的样本被归类为阳性。
主要研究发现与关联性分析
结果显示，在91例原发性黑色素瘤中，有86例（94.5%）检测到了MITF的免疫组化表达（H评分>5）。其中三例促结缔组织增生性和两例结节性黑色素瘤为MITF阴性，表达评分的中位数为160。评估者间对色素沉着的判断具有完全一致性，对MITF评估的一致性为高度一致。
研究发现，高MITF表达与色素沉着的存在之间存在显著关联（p=0.007）。160的病例"> 然而，MITF表达与组织学亚型之间未发现显著关联（p=0.337）。
MITF表达的形态学示例
通过代表性显微照片，直观展示了原发性黑色素瘤中MITF表达的不同评分情况。从完全无表达，到低表达，再到高表达，不同强度的核染色模式得以呈现。
深入讨论与研究意义
本研究在色素性和非色素性黑色素瘤之间发现了MITF表达的显著差异。MITF表达是黑色素细胞分化的关键事件，它触发了参与黑色素合成和/或黑素体形成的MITF靶基因的表达。此外，有越来越多的证据表明，MITF除了在黑色素合成中的作用外，可能在免疫相关细胞中扮演多种重要角色。
研究发现，MITF的免疫组化表达发生在所分析的大多数肿瘤中，这与已知文献相符。既往研究还发现，MITF的表达与患者生存率相关。例如，在中等厚度黑色素瘤中，MITF阳性者的总生存期显著长于阴性者。MITF表达超过50%的原发性黑色素瘤患者，其淋巴结转移也少于表达低于50%的患者。MITF表达增加可产生分化程度更高的肿瘤，从而减少淋巴结转移并提高生存率。然而，MITF也被报道在暴露于放疗和化疗的黑色素瘤细胞中发挥促生存功能，并且在较高水平下，可保护黑色素瘤细胞免受丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂的细胞毒性。
研究局限性
本研究的局限性包括样本量可能限制研究结果的普遍性、色素沉着的主观视觉评估可能引入观察者变异性，以及样本质量和处理过程中免疫组化染色可能存在变异性。
结论与未来展望
总而言之，MITF在绝大多数原发性黑色素瘤中表达，并且与肿瘤色素沉着存在显著关联。这些发现巩固了MITF作为黑色素细胞分化标志物的角色，并强调了其在黑色素瘤表型特征评估中的相关性。对于色素减退或无色素性肿瘤的评估，MITF的检测同样具有潜在的应用价值。
