偏头痛引起的耳蜗损伤通过CGRP信号通路激活ZBP1介导的细胞凋亡（PANoptosis）

《The Journal of Headache and Pain》：Migraine-induced cochlear injury triggers ZBP1-mediated PANoptosis via CGRP signaling

本研究建立慢性偏头痛小鼠模型，发现CGRP过度刺激引发线粒体应激及mtDNA泄漏，激活ZBP1介导的PANoptosis通路，导致外毛细胞损伤，通过抑制CGRP可改善听力损伤。

　　

摘要

目的

偏头痛引起的听力异常的后果在很大程度上尚未得到充分研究，尤其是在周围神经系统方面的影响。本研究旨在探讨偏头痛如何导致周围听觉损伤，以及降钙素基因相关肽（CGRP）在内耳中的作用，这可能有助于对偏头痛进行更精确的亚型分类，并为针对性的听觉保护疗法提供依据。

方法

通过间歇性注射硝酸甘油建立了一种慢性偏头痛（CM）的小鼠模型，并通过机械性和热性疼痛敏感性测试进行了验证。通过Western blotting和免疫荧光技术评估了CGRP的信号传导。使用听觉脑干反应（ABR）和失真产物耳声发射（DPOAE）来评估CM组和CGRP阻断组（接受Rimegepant治疗的组）的听觉功能。通过对耳蜗组织进行RNA测序，发现了信号通路失调的情况，并在体外使用HEI-OC1听觉细胞和体内内耳中进一步验证了这些结果。

结果

反复注射硝酸甘油引发了持续的机械性和热性痛觉过敏，证实了模型的成功建立。发现CGRP及其受体（尤其是在外毛细胞（OHCs）中的表达显著上调。CM小鼠表现出ABR阈值和DPOAE阈值升高以及OHC损伤，这些症状均得到了Rimegepant治疗的缓解。CGRP的过度刺激引发了HEI-OC1细胞中的线粒体应激和mtDNA泄漏。细胞质中的mtDNA泄漏激活了ZBP1介导的PANoptosis通路，导致OHC损伤。作为概念验证，ZBP1的敲低和PANoptosis的抑制在体内和体外均减轻了细胞损伤和听力缺陷。

结论

我们证明了OHCs是CM引起的、由CGRP介导的外周听觉损伤的关键靶点。CGRP通过触发一系列细胞内应激和炎症途径发挥其致病作用，最终导致细胞死亡。这些发现为偏头痛引起的听力损失提供了一种表型基础，为听觉保护策略的开发奠定了基础。

图形摘要