综述：评估DSM265的安全性、药代动力学及抗寄生虫活性：一项关于该新型抗疟疾药物（一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂）的早期临床试验的系统评价和荟萃分析

《Malaria Journal》：Evaluating the safety, pharmacokinetics, and antiparasitic activity of DSM265, a novel antimalarial plasmodium dihydroorotate dehydrogenase inhibitor: a systematic review and meta-analysis of early clinical trials

抗疟新药DSM265单次400mg剂量下安全性良好，但低剂量（25-250mg）和高剂量（600-1200mg）不良事件风险显著增加。药代动力学参数显示Cmax 9.3μg/mL，半衰期112.1小时，存在剂量依赖性异质性。研究证实DSM265对恶性疟原虫DHODH具有高选择性，但对配子体无抑制作用，与预实验一致。

　　

摘要

背景

当前抗疟疾药物的抗药性不断增加，阻碍了疟疾在流行国家的根除工作。DSM265最近已在一期和二期临床试验中进行了研究。

目的

本荟萃分析旨在根据现有的早期临床试验数据，评估DSM265的安全性、药代动力学（PK）和抗寄生虫活性。

方法

这项系统评价（PROSPERO: CRD42024499167）旨在识别任何报告DSM265安全性和药代动力学数据的相关临床试验。搜索了五个数据库，即PubMed、Cochrane CENTRAL、EBSCOhost、Clinicaltrials.gov和ScienceDirect。纳入了报告DSM265安全结果和药代动力学参数的符合条件的临床试验。通过Cochrane的合作工具评估了偏倚风险。进行荟萃分析以展示汇总的不良事件（AEs）和药代动力学参数的总结估计值，包括最大药物浓度（C_max [μg/mL]）、达到最大药物浓度的时间（T_max [小时 (h)]、消除半衰期（T_1/2 [h]）以及浓度-时间曲线下面积（AUCs [h·μg/mL]）。在不同剂量和药物制剂之间进行了亚组分析和元回归分析。

结果

共有7项试验符合系统评价的标准。总体而言，DSM265与不良事件风险增加相关（相对风险 [RR] [95% CI] = 1.46 [1.15, 1.84]）；亚组分析仅显示低剂量组（25–250 mg）（RR [95% CI] = 1.86 [1.36, 2.54]）和高剂量组（600–1200 mg）（RR [95% CI] = 1.67 [1.03, 2.72]）存在显著风险。当以400 mg剂量口服悬浮液形式给药时，DSM265的最大药物浓度为9.3 μg/mL（95% CI = 7.5, 11.2），达到最大药物浓度的时间为5.4小时（95% CI = 2.7, 8.2），消除半衰期为112.1小时（95% CI = 91.3, 132.9），浓度-时间曲线下面积为1,601.9 h·μg/mL（95% CI = 1,233.5, 1970.3）。药代动力学参数存在显著异质性，元回归分析显示剂量与药代动力学参数之间存在线性关系。研究表明，DSM265对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的DHODH具有更高的选择性，而对间日疟原虫（Plasmodium vivax）的选择性较低。此外，该药物未表现出抗配子体活性，这与临床前研究结果一致。

结论

在这项荟萃分析中，DSM265在单次400 mg剂量后显示出良好的安全性特征。尽管临床前研究显示该药物具有致畸性和睾丸毒性的迹象，但这些效应并未在纳入的临床试验中得到报告。药代动力学参数存在显著变异性，主要受给药剂量的影响。