先天性血栓性血小板减少性紫癜是否是髋关节缺血性骨坏死（Legg-Calvé-Perthes病）的危险因素？

《Thrombosis Journal》：Is congenital thrombotic thrombocytopenic purpura a risk factor for ischemic osteonecrosis of the hip joint (Legg-Calvé-Perthes disease)?

先天性血栓性血小板减少性紫癜患者合并Legg-Calvé-Perthes病，提出ADAMTS13缺乏可能导致骨缺血性坏死，建议扩大相关筛查。

　　

摘要

Weise等人报告了一名41岁患者的病例，该患者此前被诊断为先天性血栓性血小板减少性紫癜，因佩尔特斯病（Perthes disease）接受了全髋关节置换手术。这一病例引发了另一个问题：股骨头缺血性坏死是否是另一种迄今未被充分认识的、与先天性血栓性血小板减少性紫癜有因果关系的并发症。

Weise等人报告了一名41岁患者的病例，该患者此前被诊断为先天性血栓性血小板减少性紫癜，因佩尔特斯病接受了全髋关节置换手术。这一病例引发了另一个问题：股骨头缺血性坏死是否是另一种迄今未被充分认识的、与先天性血栓性血小板减少性紫癜有因果关系的并发症。

致编辑：

我们饶有兴趣地阅读了Weise等人发表的关于这名41岁女性的研究。她患有先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP），在接受全髋关节置换手术时使用了重组ADAMTS13进行预防治疗[1]。她在36岁时被诊断出患有cTTP，当时正值第二次怀孕期间，出现了严重的血小板减少、溶血性贫血和缺血性中风。研究发现她的ADAMTS13基因存在双等位基因致病突变，即c.3178 C?T；p.R1060W和c.4143dupA；E1382Rfs。这两种突变已被多次报道为cTTP的致病因素[2, 3]，其中p.R1060W突变通常导致疾病在成年后发病，因为这种突变在杂合子中仅使ADAMTS13的活性降低约5%，这可能在一定程度上保护个体免于新生儿期或儿童期发病[4]。在这次首次急性cTTP发作后（该病通常与妊娠有关[5]），她接受了常规的预防性血浆输注治疗，随后于2024年10月改用重组ADAMTS13进行治疗[1。

我们注意到该患者被诊断为Legg-Calvé-Perthes病（简称Perthes病），这是一种由儿童期股骨头无菌性缺血性坏死引起的疾病[6, 7]。cTTP是一种极为罕见的疾病，据报道其发病率约为十亿分之一[8]，但根据基因组聚合数据库（gnom AD-v 4.1）的最新研究，实际发病率可能高出20至40倍[9]。病例报告、病例系列以及更大的cTTP患者登记数据显示，除了反复发作的急性TTP发作（伴有严重血小板减少、微血管性溶血性贫血和器官缺血损伤外，患者还可能出现孤立的动脉血栓栓塞事件，主要包括缺血性中风和心肌梗死[2, 10,11,12,13,14]。疾病通常在新生儿期发病[2]，可能由动脉导管闭合引发[15]；然而，一些携带ADAMTS13突变但酶活性较低的病例可能直到成年后才出现临床症状[2, 4, 5, 10]。总体而言，在国际遗传性TTP登记库中，40岁以上入组的cTTP患者中有超过40%至少经历过一次动脉血栓事件[2。

Weise及其同事[1]报告的病例引发了这样一个问题：Perthes病是否是cTTP的特异性并发症。在查阅相关文献后，我们发现仅有一份报告提到在9名来自6个家庭的cTTP患者中，有1名12岁的男孩同时患有Perthes病[16]。研究认为Perthes病可能与多种遗传因素有关，包括胶原蛋白基因变异（如COL 2A1突变）、血栓形成倾向相关基因（如因子V Leiden或蛋白C变异），以及其他影响微血管内皮细胞的遗传和环境因素[7。在迄今为止规模最大的425名挪威Perthes病患者队列研究中，其确切病因仍不清楚[6]。这些患者出生时身高明显低于对照组，并且存在更多的先天性异常。研究者认为他们的发现提示Perthes病可能由一种在妊娠期就开始发挥作用的单一致病因素引起。

尽管大多数Perthes病患者不太可能同时患有cTTP，但我们仍建议对Perthes病患者进行ADAMTS13活性检测，并对那些ADAMTS13活性严重缺乏的患者进行基因检测。理论上，即使ADAMTS13活性仅为正常水平的一半（即携带一个致病等位基因），也可能具有临床意义。通常认为杂合子携带者是无症状的[17]，但来自大规模人群研究（如鹿特丹研究）的结果表明，即使ADAMTS13活性处于正常分布的低四分位数，也会在10年的观察期内增加短暂性缺血发作和中风的风险[18]。一项针对年轻女性的病例对照研究也显示，Von Willebrand因子水平正常但ADAMTS13抗原水平偏低会增加缺血性中风和心肌梗死的风险[19]。因此，我们认为ADAMTS13确实值得作为Perthes病的风险标志物进行进一步研究。同样，应对cTTP患者进行登记筛查，以确定是否存在Perthes病，因为缺血性坏死可能是ADAMTS13缺乏症的一种病理生理学上的并发症，但目前这一并发症尚未得到充分重视。