《Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines》：Marburg and Sudan virus outbreaks: are we any closer to a pan-filovirus vaccine?
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这篇综述系统地回顾了丝状病毒（Filovirus）疫苗研发现状与挑战。尽管针对埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）的疫苗（如rVSV-ZEBOV）已获FDA和EMA批准，但其无法提供对其他致病性丝状病毒（如苏丹病毒（SUDV）、马尔堡病毒（MARV））的交叉保护。文章强调了研发泛丝状病毒（pan-filovirus）疫苗的紧迫性，并讨论了实现交叉保护面临的主要科学障碍（如病毒糖蛋白（GP）的抗原多样性）、资金投入的波动性以及临床试验的挑战。文章指出，通过持续投资、国际合作和创新试验设计（如适应性试验、环状接种策略），这一目标有望达成，从而成为全球卫生防备的关键工具。
引言：泛丝状病毒疫苗的必要性
丝状病毒是一类有包膜、不分节段的负链RNA病毒，主要在非洲流行。引起人类疾病爆发的主要是埃博拉病毒和马尔堡病毒。这些病毒导致严重的出血热，具有高病死率。世界卫生组织（WHO）确认的两种主要丝状病毒病是马尔堡病和埃博拉病。埃博拉病又可进一步分为由埃博拉病毒（EBOV）、苏丹病毒（SUDV）和本迪布焦病毒（BDBV）引起的疾病。
丝状病毒爆发具有不可预测性。例如，2022年乌干达的苏丹病毒爆发是自2012年以来的首次，而马尔堡病毒近年来在东非坦桑尼亚等新地理区域的出现也引发了公共卫生担忧。埃博拉病毒病自发现以来，已在撒哈拉以南非洲多国引发超过40次疫情，病死率在25%到90%之间。2013-2016年的西非埃博拉疫情是规模最大的一次，共报告28,652例病例和11,325例死亡，并因旅行者携带导致病毒传播至非流行地区，凸显了丝状病毒的全球公共卫生相关性。
丝状病毒是人畜共患病原体，疫情源于病毒从野生动物宿主（主要是果蝠）偶然溢出到人类，随后通过人际传播进一步扩散。虽然确切的溢出机制尚不完全清楚，但狩猎和处置受感染的丛林肉已被记录为过往疫情的源头。
对埃博拉病毒或马尔堡病毒感染者的治疗传统上仅限于支持性护理，包括补液、疼痛管理和经验性治疗未确诊的并发感染。在2013-2016年西非疫情期间，一些实验性药物通过紧急使用授权被使用，但包括恢复期血浆/全血和法匹拉韦等小分子抑制剂在内的疗法均未显示出显著疗效。目前获批的疗法（如单克隆抗体REGN-EB3、mAb114）仅针对埃博拉病毒（Zaire种），且有证据表明其中至少一些疗法无法交叉保护其他丝状病毒。最近乌干达的苏丹病毒疫情和坦桑尼亚首次出现的马尔堡病毒疫情，正因缺乏获批的应对措施而凸显了现有疗法的局限性。因此，为全球卫生安全和流行病防范，开发能够预防多种丝状病毒的疫苗显得日益迫切。
丝状病毒疫苗研发现状
鉴于丝状病毒高传染性和高病死率，开发疫苗的需求十分迫切。目前，仅有两种针对埃博拉病毒（Zaire）的疫苗方案被开发并获批使用：单剂次的Ervebo（基于水疱性口炎病毒（VSV），也称为VSV-EBOV或rVSV-ZEBOV）以及两剂次的Zabdeno（基于腺病毒（Ad），也称为Ad26-EBOV）和Mvabea（基于改良痘苗安卡拉（MVA），也称为MVA-BN-filo）组合方案。多项临床试验表明，这些埃博拉疫苗安全有效。在刚果民主共和国（DRC）地区的一项研究显示，Ervebo疫苗在接种10天或更长时间后，对埃博拉病毒的有效率为84%（95%可信区间为70%-92%）。
然而，埃博拉病毒疫苗并未被发现能有效交叉保护埃博拉病毒属中的其他致病病毒（如苏丹病毒、本迪布焦病毒）或马尔堡病毒等其他丝状病毒。这促使了针对这些同样具有高病死率和公共卫生重要性的病毒疫苗的研发。
马尔堡病毒疫苗：目前尚未有获批疫苗，但多种候选疫苗正在研发中。主要有两类：
- 1.
腺病毒（Ad）载体疫苗：例如ChAdOx-MARV（牛津大学）和cAd3-MARV（Sabin）。其中cAd3-MARV是唯一拥有人类临床试验数据的候选苗，其II期试验正在乌干达进行。
- 2.
水疱性口炎病毒（VSV）载体疫苗：例如VSV-N4CT1-MARV（Auro疫苗）、VSV-MARV Musoke载体（国际艾滋病疫苗倡议组织，IAVI）和VSV-MARV安哥拉载体（公共卫生疫苗公司，PHV）。这些疫苗虽尚未进入临床试验，但临床前研究表明单次接种即可提供良好保护。
- 3.
蛋白亚单位疫苗：一种由马尔堡病毒GP蛋白与CoVaccine HT佐剂组成的多剂次（最多3剂）疫苗，已被证明能提供一定保护。
此外，其他平台如委内瑞拉马脑炎病毒复制子颗粒疫苗、DNA疫苗、Ad5和Ad26载体疫苗等也在非人灵长类动物模型中进行评估。
苏丹病毒疫苗：针对苏丹病毒的疫苗研发也在推进中。候选疫苗包括：
- 1.
rVSV载体疫苗：由国际艾滋病疫苗倡议组织提供的基于重组水疱性口炎病毒的埃博拉苏丹疫苗（VSV-SUDV），已于2023年启动I期临床试验，结果显示耐受性良好，并能在所有免疫组中引发良好免疫应答。
- 2.
腺病毒载体疫苗：针对苏丹埃博拉病毒的单价黑猩猩腺病毒3型疫苗（cAd3-EBO S / ChAd3-SUDV）已完成I期试验，显示安全且单剂接种后能快速诱导免疫应答。
- 3.
双价疫苗：针对埃博拉病毒和苏丹病毒的单腺病毒载体疫苗（ChAdOx1 biEBOV）的I期临床试验也显示其安全并具有预防潜力。
目前这些候选疫苗均未获批广泛使用。
单克隆抗体疗法：除了疫苗，针对丝状病毒的单克隆抗体疗法也取得了进展。针对埃博拉病毒糖蛋白（GP）的疗法，如REGN-EB3（包含Maftivimab、Odesivimab和Atoltivimab三种抗体）和mAb114（Ansuvimab-zykl），已在疫情期间使用。此外，一些抗体组合如MBP134AF、rEBOV-442/rEBOV-515和1C3/1C11已被设计为泛埃博拉病毒抗体，对埃博拉病毒、苏丹病毒和本迪布焦病毒有效。更有一种由CA45、FVM04和MR191组成的抗体混合物，在非人灵长类动物模型中显示出对埃博拉病毒、苏丹病毒和马尔堡病毒这三种重要致病丝状病毒的治疗效果，为潜在的泛丝状病毒疗法提供了希望，也预示着研发泛丝状病毒预防性疫苗的可能性。
实现广泛丝状病毒保护面临的挑战
研发针对整个病毒家族的疫苗面临巨大挑战，主要包括：
- 1.
遗传多样性与抗原差异：丝状病毒（如马尔堡病毒和苏丹病毒）在遗传组成上存在显著多样性，这构成了其抗原变异的基础。病毒糖蛋白（GP）是宿主防御抗体的主要靶点，但其结构在不同丝状病毒物种间存在差异。例如，马尔堡病毒和苏丹病毒糖蛋白的氨基酸序列相似性仅为约40%-50%，这种低同源性使得设计一种能引发针对多种丝状病毒保护性免疫的单一疫苗变得极为困难。病毒膜蛋白结构的差异导致了对每个物种独特的免疫反应，成为研发通用疫苗的主要障碍。
- 2.
资金有限与全球投资不稳定：丝状病毒疫情通常地理局限、 sporadic发生，导致相关研究的资金投入呈现波动性，主要集中在疫情活跃期，非疫情期投入大幅减少。这种不稳定的资金支持阻碍了能够实现突破性发现的长期研究。例如，2014-2016年埃博拉疫情带来了大量资金，促成了rVSV-ZEBOV疫苗的成功，但疫情过后，针对马尔堡病毒和苏丹病毒等更广泛研究的资金却显著下降。
- 3.
临床试验的挑战：丝状病毒疫情的偶发性和病例数少，给大规模临床试验的实施带来困难。疫情通常发生在资源匮乏、基础设施薄弱的偏远地区，安全关切也可能延误或阻止试验。在疫情背景下，迫切需要快速部署干预措施，有时难以开展严格的随机对照试验来充分评估疫苗的安全性和有效性。此外，招募足够受试者并证明疫苗效力也面临统计学上的挑战。为应对这些挑战，正在探索创新的试验设计，如基于中期结果调整研究参数的适应性试验设计、评估暴露后预防效果的暴露后预防研究、以及针对确诊病例密切接触者进行接种以最大化疫苗部署效率的环状接种策略。建模和模拟方法也被用于优化试验规模、终点和时机。
建议与结论：规划迈向泛丝状病毒疫苗的路径
建议：为实现可行的泛丝状病毒疫苗，利益相关者必须承诺对研究进行持续、长期的投入，尤其是在非疫情时期。政府、全球卫生机构和私人合作伙伴应优先资助显示交叉保护潜力的疫苗平台，并支持简化的监管路径以加速开发。此外，全球合作研究应聚焦于识别丝状病毒物种间保守的病毒区域，作为通用疫苗的靶点。应采用创新的试验设计，如在资源匮乏和疫情易发地区采用适应性或环状接种试验。最后，对丝状病毒宿主和疫情的持续监测对于指导疫苗设计和部署策略至关重要。
结论：尽管针对埃博拉病毒等单一丝状病毒的疫苗研发取得了显著进展，但由于科学、后勤和资金方面的挑战，泛丝状病毒疫苗的目标仍未实现。马尔堡病毒和苏丹病毒等疾病爆发的不可预测性和高病死率，清楚地表明迫切需要一种更广泛、更具包容性的应对方法。成功的泛丝状病毒疫苗将成为全球卫生防备领域的革命性进步，减轻未来疫情的毁灭性影响。虽然前路复杂，但通过协调的国际努力、创新和持续的投资，这一雄心勃勃的目标是可以实现的。
