S100A10通过激活HK2/ERK信号通路促进CCA的糖酵解过程及恶性进展

《Clinical and Translational Oncology》：S100A10 promotes glycolysis and malignant progression of CCA by activating the HK2/ERK signaling pathway

S100A10通过HK2/ERK信号轴调控代谢重编程促进胆管癌进展，其高表达与肿瘤晚期和生存期缩短显著相关，并可作为预后标志物和潜在治疗靶点。

　　

摘要

背景与目的：

胆管癌（CCA）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，其特征是诊断延迟和预后不良。驱动CCA进展和代谢重编程的分子机制尚未完全阐明。本研究旨在阐明钙结合蛋白S100A10在CCA发病机制中的临床意义、生物学功能及其潜在机制。

方法：

使用TCGA和Human Protein Atlas数据集分析S100A10的表达情况，并在46名CCA患者的临床队列中进行了验证。通过统计方法评估了其诊断价值和预后相关性。在HuCCT1细胞中进行了功能丧失实验（shRNA敲低），以评估细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡能力。机制研究包括代谢测定（葡萄糖摄取/乳酸释放）、Western blotting分析以及针对己糖激酶2（HK2）和ERK信号通路的拯救实验。

结果：

生物信息学分析和临床验证表明，与正常对照组相比，CCA组织中S100A10的表达显著上调，具有较高的诊断准确性（AUC = 0.917）。S100A10表达升高与肿瘤晚期阶段和总体生存期缩短显著相关。从功能上看，沉默S100A10显著抑制了CCA细胞的增殖、迁移和侵袭，同时促进了细胞凋亡。从机制上讲，S100A10通过增强有氧糖酵解来调控代谢重编程。这种效应是通过调节关键的糖酵解酶（尤其是HK2）和激活ERK信号级联反应实现的。值得注意的是，S100A10缺失引起的恶性表型部分被HK2过表达或药物诱导的ERK激活所逆转。

结论：

本研究确定S100A10是CCA中的一个关键致癌驱动因子，它通过HK2/ERK信号通路将代谢重编程与肿瘤进展联系起来。这些发现表明S100A10是一个可靠的预后生物标志物，也是破坏胆管癌代谢适应性的潜在治疗靶点。