《PharmacoEconomics - Open》：Comparative Cost-Effectiveness Analysis of Multiple First-Line Treatments for HER2-Negative Unresectable Advanced or Recurrent Gastric Cancer in Japan
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胃癌是全球高发癌种，传统化疗疗效有限且新疗法价格昂贵，如何兼顾疗效与成本成为医疗资源决策难点。本研究首次在日本卫生体系下，系统比较了包括新型免疫及靶向药物在内的多种一线治疗方案用于HER2阴性晚期胃癌的成本效果，证实S-1联合奥沙利铂(SOX)方案在10万美元/QALY支付意愿阈值下最具成本效果，为日本临床实践与卫生经济政策制定提供了关键证据。
胃癌是全球范围内最常见的癌症之一，尤其在东亚、东欧和南美地区发病率较高。其中，HER2（人表皮生长因子受体2）阴性、不可切除的晚期或复发性胃癌患者预后较差，治疗选择有限。随着医学进步，新的治疗方案不断涌现，包括免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）和靶向药物（如佐贝妥昔单抗）联合化疗。然而，这些创新疗法往往伴随着高昂的费用，给医疗保健系统带来了巨大的经济压力。日本作为一个医疗支出快速增长的国家，尤其面临着在确保患者获得有效治疗的同时控制医疗成本的挑战。目前，尽管已有多种一线治疗方案被纳入临床指南，但缺乏对这些方案进行头对头比较的随机对照试验，也鲜有研究从成本效果角度全面评估这些方案，以确定在有限的医疗资源下，哪种方案能为患者和社会带来最佳的效益价值比。为了解决这一关键问题，研究团队在《PharmacoEconomics - Open》上发表了这项开创性的研究。
为了回答上述问题，研究人员综合运用了多种方法。首先，他们通过系统综述和网络荟萃分析（NMA），整合了42项随机对照试验的数据，间接比较了八种一线治疗方案的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）风险比（HR）。其次，基于日本医疗支付方视角，他们构建了一个分区生存模型（PartSA），模拟了一个假设的日本HER2阴性晚期胃癌患者队列，评估了不同方案的长期成本和质量调整生命年（QALY）。成本数据来源于日本医疗理赔数据库（JMDC），效用值则参考了先前基于日本人群的研究。最终，他们计算了增量成本效果比（ICER），并以日本卫生技术评估（HTA）的10万美元/QALY作为支付意愿阈值进行判断，同时进行了广泛的单因素和概率敏感性分析以验证结果的稳健性。
SR和NMA（基本情况分析）
通过整合42项研究的数据，网络荟萃分析结果显示，在总生存期和无进展生存期方面，与纳武利尤单抗联合化疗相比，包括帕博利珠单抗联合化疗、佐贝妥昔单抗联合化疗在内的新方案以及纳武利尤单抗联合S-1和奥沙利铂（SOX）方案均未显示出统计学上的显著差异（所有HR的95%可信区间包含1.0）。相反，传统的化疗方案如FOLFOX（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸）和卡培他滨联合奥沙利铂（CapeOx）在两项终点上均表现较差。
比较成本效果分析（基本情况分析）
分区生存模型的分析结果表明，在效率边界上（即不被其他方案绝对或延伸占优的方案）的方案包括CapeOx、SOX、帕博利珠单抗联合化疗以及佐贝妥昔单抗联合CapeOx。其中，SOX相较于CapeOx的增量成本效果比为85,649美元/QALY。帕博利珠单抗联合化疗相较于SOX的ICER为345,103美元/QALY，而佐贝妥昔单抗联合CapeOx相较于帕博利珠单抗联合化疗的ICER则高达1,637,571美元/QALY。在以10万美元/QALY为支付意愿阈值的标准下，仅有SOX方案的成本效果比低于此阈值。成本效果平面图直观地展示了各方案的成本与效果分布。
比较成本效果分析（敏感性分析）
为了评估结果的稳定性，研究进行了广泛的敏感性分析。单因素敏感性分析显示，总生存期和无进展生存期的风险比对增量成本效果比的影响最大。当分析时间范围变化时，增量成本效果比在10年后趋于稳定，表明主要结论并未过度依赖长期外推。概率敏感性分析的结果更具说服力：在10万美元/QALY的支付意愿阈值下，SOX方案成为最具成本效果方案的概率最高，达到40.33%，其次是S-1联合顺铂方案（29.79%）和CapeOx方案（18.12%）。而各种免疫检查点抑制剂或靶向药物联合化疗方案成为最具成本效果方案的概率总和不到1%。
场景分析
研究人员还进行了两项场景分析以验证结论的稳健性。场景一采用了更严格的系统综述纳入标准，结果显示虽然无进展生存期的疗效排名略有变化，但成本效果分析的主要方向和结论与基本情况分析保持一致。场景二则探索了在日本以外医疗环境（如遵循美国国家综合癌症网络指南）下的情况，排除了含S-1的方案并加入了替雷利珠单抗。分析发现，替雷利珠单抗联合化疗的疗效与其他免疫检查点抑制剂方案相近，而CapeOx方案位于效率边界的前沿。这提示了不同医疗体系下，药物可及性和临床实践模式的差异可能导致不同的最具成本效果方案。
本研究的结论明确指出，在日本当前的医疗体系和支付意愿阈值下，对于HER2阴性的不可切除晚期或复发性胃癌患者，S-1联合奥沙利铂（SOX）方案是成本效果最佳的一线治疗方案。尽管以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和佐贝妥昔单抗为代表的新型药物联合化疗方案在临床疗效上显示出潜力，但其高昂的成本使得其增量成本效果比远超日本卫生技术评估体系设定的参考上限。因此，从医疗资源优化配置的角度出发，SOX方案提供了最佳的效益价值平衡。这项研究的意义深远。首先，它填补了该领域全面、头对头比较成本效果证据的空白，首次将日本指南推荐的所有主要一线方案及新近批准的药物置于同一分析框架下进行评估。其次，研究结果为日本医保支付方的决策提供了直接、关键的实证依据，有助于在控制医疗费用快速增长的同时，确保患者能够获得具有合理成本效益的治疗。最后，研究所采用的网络荟萃分析与分区生存模型相结合的方法学框架，为未来在其他癌症领域或医疗体系中进行类似的比较效果研究和卫生经济学评估提供了有价值的参考范例。研究也坦诚地指出了局限性，例如未能根据程序性死亡配体-1（PD-L1）联合阳性分数或紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）等生物标志物状态进行亚组分析，这可能会影响对免疫治疗和靶向治疗效果的精确评估。未来的研究可以在此基础上，进一步探索针对特定生物标志物阳性人群的个性化治疗方案的成本效果，以实现更精准的医疗资源分配。
