综述：基于水凝胶微球的类风湿关节炎药物递送系统

《Discover Pharmaceutical Sciences》：Hydrogel Beads-based drug delivery systems rheumatoid arthritis

该综述系统阐述了针对类风湿关节炎（RA）的水凝胶（特别是微球）药物递送系统的最新进展。文章深入探讨了如何利用RA关节的酸性pH、高酶活性的炎性微环境，设计pH响应、酶响应及可注射型智能水凝胶，以实现药物（如NSAIDs、DMARDs、生物制剂）的精准、长效和局部递送，从而克服传统疗法全身毒性大、靶向效率低等挑战，是生物材料与风湿免疫学交叉领域的前沿总结。

　　

引言：类风湿关节炎的治疗困境与新希望

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，全球数百万人深受其害。该病导致进行性关节破坏以及累及肺、心脏等器官的系统性并发症，严重降低患者生活质量。传统治疗策略，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂，常常受到半衰期短、全身毒性以及靶向效率低的限制。为克服这些挑战，基于水凝胶的药物递送系统因其高生物相容性、可调控的理化性质以及能够提供可控、局部和持续药物释放的能力，已成为极具前景的载体。

水凝胶的基本特性与设计优化

水凝胶是三维亲水性聚合物网络，能够吸收大量水分同时保持结构完整性。其溶胀行为、网格尺寸、交联密度、机械强度和生物降解率等基本特性决定了其在RA治疗中的适用性。现代水凝胶系统的设计旨在提供空间可控的生物活性和多功能性。通过调节聚合物组成、交联程度和机械性能，水凝胶可以影响免疫细胞行为，同时实现精确的药物递送。材料选择至关重要，可源自天然聚合物（如胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸）、合成聚合物（如聚乙二醇PEG、聚乙烯醇PVA）或两者的复合材料。

响应型智能水凝胶： exploiting 炎性微环境

RA的病理微环境具有鲜明特征，这为设计“智能”响应型水凝胶提供了靶点。

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  pH响应型水凝胶：RA滑膜微环境呈酸性，pH值通常在6.0至6.8之间，而生理pH为7.4。pH响应水凝胶含有可离子化官能团（如羧基–COOH、氨基–NH₂），其质子化状态随pH变化，从而在炎症部位实现按需药物释放。
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  酶响应型水凝胶：RA病理状态下，基质金属蛋白酶（如MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9）、组织蛋白酶和弹性蛋白酶过度表达。酶响应水凝胶设计含有酶可切割的肽接头（如GPQGIWGQ, PLGLWA），仅在RA关节高酶环境下才发生降解，释放药物。
  这些刺激响应特性使得水凝胶能够实现对药物释放的精确时空控制，最大化治疗成果。

基于水凝胶微球的药物递送策略

水凝胶系统可以递送多种类药物。

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  口服递送：水凝胶为胃肠道（GIT）内的位点特异性递送提供了有前景的平台，能保护治疗分子免受GIT复杂环境的影响，并实现可控的局部释放。例如，混合系统使用海藻酸盐基质中的脂质修饰纳米结构，已被证明可以保护敏感蛋白质免受胃肠道降解。
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  可注射递送：可注射水凝胶微球能够实现微创给药，对药物释放动力学和定位进行精确控制。它们的功能取决于特殊的流变特性，如允许平滑注射的剪切稀化行为，随后快速结构恢复以在目标组织内固定。热响应系统在体温下发生凝胶化，特别具有优势。
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  局部/经皮递送：用于皮肤和眼部治疗的水凝胶贴剂或凝胶，具有生物相容性、水合作用和使用方便等特性。它们能够将药物直接递送到作用部位，在伤口护理和眼部疾病治疗中非常适用。

创新疗法与先进平台

超越传统水凝胶疗法，新兴策略显示出在RA管理方面的巨大潜力。

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  前药模拟纳米粒子负载水凝胶平台：该集成平台将刺激敏感的前药纳米粒子与水凝胶载体相结合，以实现可控和靶向的药物递送。例如，将磷脂模拟的青蒿素前药与甲氨蝶呤结合在“药中药”脂质体中，并由水凝胶基质稳定，实现了持续的关节内释放。
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  光热治疗（PTT）/光动力治疗（PDT）：光响应水凝胶提供精确可控的治疗平台。近红外（NIR）光可以触发水凝胶降解或激活嵌入的纳米粒子以释放药物或产生活性氧（ROS），从而消除成纤维样滑膜细胞（FLS）并抑制炎症。例如，含有过氧化钙的延长O₂/Ca²⁺支持的PTT水凝胶，既能持续产生单线态氧清除FLS，释放的钙离子又能触发细胞凋亡并促进软骨再生。
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  水凝胶微针与微球：水凝胶微针代表了药物给药的创新方法，可实现微创、无痛的药物递送。水凝胶微球则是将水凝胶材料加工成具有高含水量和生物相容性的小球形颗粒，允许药物的控制和持续释放。
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  超润滑水凝胶：其摩擦系数通常低于0.01，优于传统水凝胶。这些水凝胶通过掺入透明质酸或聚乙二醇等润滑分子，可显著降低关节表面摩擦，减轻疼痛并减缓疾病进展。

应用与挑战

水凝胶在RA管理中的应用主要集中在关节内药物递送、经皮药物递送和可注射水凝胶。关节内递送能将治疗剂直接注射到受影响关节的滑膜腔内，提供局部治疗，同时最大限度地减少全身副作用。经皮递送系统提供了非侵入性替代方案，能够通过皮肤实现持续和可控的药物释放。

尽管潜力巨大，但仍面临挑战。大多数现有研究仅限于体外评估，体内研究相对较少，且缺乏长期临床数据。许多报告缺乏对机械稳定性、生物降解动力学和慢性生物相容性的全面评估，而这些对于关节内应用至关重要。水凝胶组成、交联方法和实验模型的差异也使直接比较变得困难。未来的研究应侧重于优化仿生水凝胶配方，开展严格的体内研究，并整合先进的药物组合或纳米载体以提高治疗效果。

结论

水凝胶基系统作为RA药物递送的创新平台具有重大前景。现有体外证据表明，水凝胶可以增强药物稳定性、减少全身副作用并改善向发炎关节的靶向递送。然而，必须认识到，迄今为止报告的大多数发现都基于体外研究，来自体内模型的数据有限，且几乎没有长期临床验证。解决这些挑战对于实现水凝胶基药物递送系统在RA治疗中的全部临床潜力至关重要。