《Journal of Molecular Structure》：Visible light photocatalytic Promoted Reactions: Synthesis of Polyfunctionally Substituted Phthalazine Derivatives, ADMET, Molecular Docking and Dynamic Studies
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本研究采用可见光催化合成一系列多取代苯并二氮杂?衍生物（3a-k），产率90-93%。分子对接和动力学模拟显示，化合物3f对CYP51酶的亲和力最高且结构稳定，可能成为抗真菌药物开发的候选化合物。
作者：Omniya Sayed Zaky、Mohamed Hisham、Ramadan A. Mekheimer、Mohamed Abd-Elmonem、Manal Makboul Ebied、Kamal Usef Sadek
所属机构：埃及卡纳市South Valley大学理学院化学系。
摘要
本研究探讨了一种绿色、简便且高效的多功能取代邻苯二甲酰嗪衍生物的合成方法。通过使用哌啶作为催化剂，并在可见光的作用下，将吡嗪与芳基烯在无水乙醇中反应，成功合成了一系列邻苯二甲酰嗪化合物（产率约为90-93%）。分子对接和动力学模拟结果显示，化合物3f对CYP51具有最高的结合亲和力，并在分子动力学模拟过程中保持了稳定的结构，这表明其作为抗真菌候选药物的潜力巨大。结构-活性关系分析表明，化合物3f中的对氯基和对甲基取代基赋予了其最佳的电子和疏水性平衡，从而解释了其优异的CYP51结合亲和力和稳定性。化合物3f被证明是最有前景的候选药物，表现出优异的结合稳定性、良好的药代动力学特性，并可作为抗真菌药物开发的骨架结构。
引言
邻苯二甲酰嗪是一类在药物发现领域中非常重要的含氮杂环化合物，具有显著的生物活性[1,2]。它们具有广泛的用途，如抗菌[3]、抗真菌[4]、抗结核[5]、抗糖尿病[6]、抗SARS-CoV2[7,8]、抗癌[9]、抗氧化[10]和抗炎[11]等作用。图1展示了一些含有邻苯二甲酰嗪骨架的著名药物，这些药物在治疗某些慢性疾病方面表现出高效性。然而，据我们所知，文献中报道的含邻苯二甲酰嗪骨架的药物在官能团上的变化较为有限。
目前，合成邻苯二甲酰嗪衍生物的主要方法依赖于o-二羰基化合物、醛嗪或芳基肼与肼水合物在多种反应条件下的缩合-环化[12, [13], [14], [15]]。
近期，有一些新颖的合成方法被报道。例如，Ettahiri等人通过铜催化的叠氮-炔环加成反应，在乙腈和铜粉作为催化剂的情况下，成功合成了新的邻苯二甲酰嗪化合物[16]（见图2）。Tsogoeva等人开发了一种创新且高效的合成方法，该方法采用一锅法、四步反应流程，在氮气氛围下利用紫外光照射，无需使用金属催化剂[17]（见图2）。
然而，许多传统方法存在使用有毒物质、反应条件苛刻、产率低以及环境污染等问题。因此，开发一种绿色且高产的多功能取代邻苯二甲酰嗪合成方法显得十分迫切[见图2]。
值得注意的是，利用可见光进行邻苯二甲酰嗪合成的研究尚不充分。Brachet等人报道了两项关于邻苯二甲酰嗪衍生物合成的研究[18,19]（见图2）。在第一项研究中，作者使用Rubpy3Cl2·6H2O作为光催化剂、NaOH作为碱，并在乙醇中加入3 ?分子筛，通过级联光催化氢胺化及随后的Smile重排反应，成功获得了相应的苯基邻苯二甲酰嗪衍生物。尽管该方法具有一定的优势，但存在使用昂贵的钌光催化剂、起始前体合成步骤多、产生有毒的二氧化硫以及邻苯二甲酰嗪官能团取代基选择有限等缺点。同一作者还在另一项研究中，使用多步程序将o-炔基磺酰肼替换为膦酰肼，在相同的反应条件下进行了研究[19]，但仍然存在类似的局限性。
MacMillan、Yoon和Stephenson等人的基础研究[20, [21], [22]证明了可见光作为一种廉价、高效且环保的化学变化驱动力的可行性。可见光驱动的反应通常在温和的反应条件下进行，常在室温及常压下完成。这与许多需要高温、强酸/碱或特殊苛刻条件的传统合成方法形成对比。由于光生自由基在温和条件下形成，因此敏感的底物得以存活，且通过底物设计和光催化剂的选择可以实现区域选择性。近年来，科学家们已能够将可见光催化技术应用于各种化学反应中。可见光反应基于光催化原理，当吸收高能量时会产生活性自由基中间体，从而促进化学反应[23,24]。
本研究的目的是开发一种环保的合成方法，用于制备具有生物活性的多功能取代邻苯二甲酰嗪，并评估其生物活性。
受我们之前关于绿色杂环化合物合成研究的启发[25, [26], [27], [28], [29]，我们首次报道了一种简单、高产（产率90-93%）且无需金属催化剂的合成方法，该方法利用实验室中常见的廉价化学试剂，在室温下通过可见光促进反应的进行。
实验细节
我们以吡嗪1a和芳基烯丙二腈2a作为参考模型，在乙醇中加入两滴哌啶，置于(30 W)白光LED灯下，在室温及开放空气中进行反应。令人满意的是，经过4小时光照后，产率达到了93%。然而，当使用蓝光或绿光LED代替白光LED时，即使长时间照射也未能获得明显产物。
化学方法
- **一般说明**：熔点数据未经校正，使用Gallenkamp熔点仪测量。1H NMR（400 MHz）和13C NMR（100 MHz）在Bruker DPX仪器上进行，溶剂为DMSO-d6，内标为TMS。所有反应均通过TLC监测，直至起始材料完全消耗。反应混合物置于室温下的白光LED灯（30 W）照射下进行。
- **邻苯二甲酰嗪衍生物的通用合成步骤**：...
结论
我们开发了一种无需金属催化剂、高效且成本低廉的绿色合成方法，能够简便地制备多功能取代的邻苯二甲酰嗪（产率较高）。使用低能耗的可见光源有利于目标产物的合成。通过光谱分析和元素分析确认了所得邻苯二甲酰嗪的结构。计算研究进一步验证了这些新合成化合物的潜在应用价值。
作者贡献声明
- Omniya Sayed Zaky：负责方法学设计及初稿撰写。
- Mohamed Hisham：参与计算机模拟分析、形式化分析及初稿撰写。
- Ramadan Ahmed Mekheimer：负责概念构思、资源调配及研究指导。
- Mohamed Abd-Elmonem和Manal Makboul Ebied：负责化学实验、数据处理及编辑工作。
- Kamal Usef Sadek：负责概念构思、初稿撰写、结果验证及整体监督。
数据获取
本研究中使用和/或分析的数据集可向相应作者索取。
作者贡献声明（续）
- Omniya Sayed Zaky：负责整体撰写及方法学设计。
- Mohamed Hisham：负责数据可视化及结果验证。
- Ramadan A. Mekheimer：负责资源调配、研究构思及数据整理。
- Mohamed Abd-Elmonem：负责数据验证及资源管理。
- Manal Makboul Ebied：负责撰写、修订及方法学设计，同时参与数据整理。
- Kamal Usef Sadek：负责最终撰写、结果验证及整体指导。
