创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历或目睹创伤事件后可能发生的心理健康问题，例如战争、暴力、自然灾害或严重事故。其特征是即使事件结束很长时间后，对创伤仍会有持续且强烈的反应。全球每年约有3.6%的人口受到PTSD的影响。某些高风险群体，包括退伍军人、难民和第一响应者，PTSD的发病率更高（1）。女性比男性更容易患上PTSD，部分原因是她们更容易接触到某些类型的创伤，如性暴力（2）。从药理学角度来看，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如舍曲林和帕罗西汀，是批准用于缓解核心症状的一线药物（3）。然而，不同患者的治疗反应各不相同，有些人可能无法从现有疗法中充分受益。这突显了进一步研究病理机制和有效干预措施的必要性。
在神经层面，PTSD的发病机制与关键脑区（包括杏仁核、前额叶皮层和海马区）的结构和功能异常有关，这些区域对恐惧处理、情绪调节和记忆整合至关重要。具体来说，神经影像学研究显示，PTSD患者的杏仁核反应性增强，前额叶皮层体积减小且反应性降低，海马体积减小，神经元和功能完整性受损（4）。其中，海马区尤为重要：它不仅对情境记忆整合和恐惧消退至关重要（这些功能在PTSD中严重受损），其体积减小也是PTSD发病的风险因素（4, 5）。此外，连接杏仁核和前额叶皮层的海马神经回路在PTSD中受到破坏，这种回路功能障碍与情境恐惧记忆的过度泛化和侵入性再体验症状密切相关，这些都是该疾病的典型表现（5）。
在细胞和分子层面，神经炎症被认为是这些PTSD相关脑区异常的关键驱动因素，在PTSD的病理生理学中起着关键作用（6）。当个体经历创伤事件时，会触发中枢神经系统（CNS）的一系列反应。具体而言，这些事件会刺激小胶质细胞的活性，小胶质细胞是CNS中的主要免疫细胞。活性增强后，小胶质细胞开始释放多种促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α（7）。这些促炎细胞因子对大脑的正常功能有深远影响（7）。例如，在PTSD小鼠模型中，促炎细胞因子的增加会影响海马区和前额叶皮层的神经可塑性，导致恐惧记忆消退障碍和情绪调节异常（8）。近年来的研究表明，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）介导的色氨酸（Trp）/犬尿氨酸（Kyn）代谢通路可能在神经炎症和精神症状之间起关键桥梁作用（9, 10, 11）。在神经炎症条件下，促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α可以显著上调大脑中的IDO1表达（9）。IDO1的激活会导致Try/Kyn代谢失衡，进而引发神经炎症相关的神经损伤和精神症状（9, 12）。许多研究证实了大脑中IDO1的激活及其与抑郁、焦虑、学习和记忆的关联（13, 14, 15），但尚不清楚IDO1及其相关代谢通路是否参与PTSD的发病机制。
女性的PTSD风险显著高于男性（16）。尽管女性可能更容易接触到增加PTSD风险的某些创伤事件，但这种暴露本身无法完全解释性别间的发病率差异。有研究表明，卵巢类固醇激素与女性的PTSD风险有关。值得注意的是，低雌激素水平与PTSD症状加重和恐惧调节缺陷有关（2）。然而，雌激素与PTSD之间的具体关系尚未明确。雌二醇（E2）是主要的雌激素亚型，它通过雌激素受体α和β（ERα和ERβ）调节大脑炎症和应激反应，其中ERβ在应激调节脑区（海马、皮层、杏仁核）的高表达对情绪和认知功能至关重要（17）。在信号传导层面，E2/ERβ轴的抗炎特性对此调节起着核心作用：ERβ的激活可抑制促炎通路，包括NF-κB通路和IFN-γ依赖的JAK-STAT通路（18, 19, 20）。值得注意的是，NF-κB和JAK-STAT通路（IFN-γ的关键下游介质）都是IDO1表达的驱动因素（18, 22）。这表明E2和IDO1可能在调节与情绪和认知功能相关的行为缺陷方面存在潜在联系。最近的研究使用经典的卵巢切除术（OVX）模型（模拟低雌激素状态）提供了直接证据，证明外源性E2可以通过激活海马区的ERβ来缓解内源性E2缺乏引起的抑郁和神经炎症；重要的是，这种E2/ERβ轴的保护作用与IDO1介导的Try/Kyn代谢通路的调节有关（23）。鉴于神经炎症是PTSD的核心病理特征，而ERβ调节的情绪和认知功能失调是抑郁和PTSD的标志性症状，且ERβ与IDO1有明确的关联，可以推测E2可能通过IDO1介导的通路调节PTSD。
在这项研究中，我们测试了两个相互关联的假设：（1）IDO在杏仁核、前额叶皮层和海马区介导的Try/Kyn代谢通路的激活会导致PTSD中的行为异常。为此，我们使用了经过验证的单次长时间应激（SPS）PTSD动物模型（24, 25），测量了这些脑区的IDO1水平及其与SPS诱导的行为异常的相关性，并使用IDO1抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）来确认IDO1在PTSD中的作用；（2）E2通过ERβ调节IDO1介导的通路来缓解雌性小鼠的PTSD相关行为缺陷。为了验证这一点，我们对雌性小鼠进行了卵巢切除术（OVX）以模拟内源性E2缺乏，然后给予外源性E2和ER激动剂及拮抗剂，以明确E2和ER亚型在PTSD中的具体作用。同时也探讨了这种调节通路中的性别差异。
