《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Safety and immunogenicity of an investigational mRNA-lipid nanoparticle-based monovalent influenza vaccine: Results from a phase 1, randomized, dose-escalation study
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本研究首次在人体中评估了一种编码甲型H1N1流感病毒血凝素（HA）的研究性mRNA-LNP单价流感疫苗（FLUmHA）的安全性、反应原性和免疫原性。结果显示，该疫苗在所有测试剂量（0.5-100 μg）下均表现出可接受的安全性，且能诱导出强效且持久的体液免疫（HI抗体滴度）和细胞免疫（以Th1型为主的CD4+T细胞反应）。其免疫反应呈剂量依赖性，在多数剂量下（>1 μg）优于获批的四价季节性流感疫苗（Flu D-QIV），为开发针对多种流感株的多价mRNA流感疫苗提供了临床支持。
研究背景与目的
季节性流感是全球性的重大健康负担，每年导致数百万住院和数十万呼吸道相关死亡。现有流感疫苗（主要基于鸡胚生产）存在效力波动、与流行株不匹配以及在老年人中效果减弱等问题。信使RNA（mRNA）疫苗平台以其生产灵活、抗原保真度高及能激发强效免疫反应（包括在老年人群中）的潜力，有望克服这些限制。本研究旨在评估一种编码甲型H1N1流感病毒血凝素（Hemagglutinin, HA）的研究性脂质纳米颗粒（LNP）包裹核苷修饰mRNA单价流感疫苗（FLUmHA）在人体中的安全性、反应原性和免疫原性。
研究方法
这是一项随机、对照、剂量递增的I期概念验证研究（临床试验注册号：NCT05446740）。研究共纳入324名受试者，分为两个年龄组：年轻成人组（18-45岁，276人）和老年成人组（60-80岁，48人）。年轻成人被随机分配接受单剂FLUmHA（共10个剂量水平：0.5, 1, 2, 6, 9, 12, 18, 36, 54, 100 μg）或已上市的Flu Dresden四价季节性流感疫苗（Flu D-QIV）作为主动对照。老年成人则接受单剂FLUmHA（18 μg）或Flu D-QIV。研究采用观察者设盲（针对疫苗种类）和开放标签（针对剂量水平）的设计。
FLUmHA编码的HA抗原基于世界卫生组织（WHO）推荐的2021-2022年北半球疫苗株A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09。主要研究终点是评估接种后7天内的征集性不良事件（AE）和28天内的非征集性AE，以及接种第22天（D22）的A/H1N1血凝抑制（Hemagglutination Inhibition, HI）抗体滴度。次要终点包括D62和D183的HI滴度。此外，还在部分受试者中评估了细胞介导的免疫（Cell-Mediated Immunity, CMI）反应，包括HA特异性CD4+/CD8+T细胞和记忆B细胞。
研究结果
1. 安全性
研究期间未发现任何安全性信号。未报告死亡、特别关注的不良事件（AESI）、与疫苗相关的严重不良事件（SAE）或因AE导致的退出。
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征集性AE：在年轻成人中，FLUmHA接种后7天内征集性AE的报告率随剂量增加而上升，范围从62.5%（0.5和6 μg组）到100%（54和100 μg组），而Flu D-QIV对照组为88.6%。最常见局部AE是疼痛（FLUmHA组：20.8%-100%；对照组：71.4%），最常见全身性AE是疲劳（FLUmHA组：33.3%-91.7%；对照组：54.3%）。3级（重度）征集性AE发生率在较高剂量组（18, 36, 100 μg）分别为12.5%、4.2%和20.8%，对照组为2.9%。在老年成人中，FLUmHA组和对照组的征集性AE报告率分别为62.5%和56.3%，且未报告3级事件。所有征集性AE的中位持续时间为1-3天。
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非征集性AE与实验室检查：非征集性AE（接种后28天内）报告率在年轻成人FLUmHA组为50.0%-70.8%，对照组为68.6%；老年成人两组分别为43.8%和50.0%。大多数与疫苗相关的非征集性AE为不适。仅100 μg组报告了3例与疫苗相关的3级不适事件，均为暂时性且自行缓解。实验室检查异常值短暂且未显示出剂量效应或特定模式。
2. 免疫原性
体液免疫反应
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血凝抑制（HI）抗体反应：所有组别接种后HI抗体滴度均从基线（D1）显著上升至D22。
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年轻成人：D22时，FLUmHA各组的调整后几何平均增长倍数（Geometric Mean Increase, GMI）范围为8.6（0.5 μg）至36.7（18 μg），对照组为10.0。对于剂量高于1 μg的所有FLUmHA组，其调整后几何平均滴度（Geometric Mean Titer, GMT）在数值上均高于对照组，其中18 μg和54 μg剂量组的GMT最高。调整后GMT比值（FLUmHA/对照组）在18 μg及以上剂量组的下限95%置信区间（CI）均大于1.00。D22时，除0.5 μg组（95.7%）外，所有FLUmHA组的血清保护率（HI滴度 ≥40 1/dil）均为100%。血清转化率在FLUmHA组为47.8%（0.5 μg）至95.8%（12, 54, 100 μg），对照组为59.4%。
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老年成人：FLUmHA（18 μg）诱导的HI反应强于Flu D-QIV，其D22调整后GMI为14.5（对照组为6.2），调整后GMT比值为2.33（下限95% CI >1.00），血清转化率达89.7%（对照组为56.3%）。
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持久性：HI抗体滴度在D22后有所下降，但在D183时仍高于基线水平。所有组别在接种后6个月仍保持高血清保护率（≥83.3%）。
细胞免疫反应
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CD4+T细胞反应：与Flu D-QIV仅引起有限的CD4+T细胞反应不同，FLUmHA接种在年轻和老年成人中均于D8激发了强烈的HA特异性CD4+T细胞反应。该反应呈剂量依赖性，且以表达干扰素-γ（IFN-γ）的Th1型细胞为主。到D183时，Th1细胞频率虽有所下降，但仍高于基线水平。未观察到明显的Th2（表达IL-13）或Th17（表达IL-17）型反应。
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CD8+T细胞与记忆B细胞反应：针对H1抗原的CD8+T细胞反应在所有组别中均很低或检测不到。HA特异性记忆B细胞频率在所有FLUmHA组和对照组接种后均有所增加，并在所有评估时间点保持升高。在年轻成人的较高剂量组（18和36 μg）以及老年成人FLUmHA组中，记忆B细胞的中位频率在数值上超过了对照组。
讨论与结论
这项I期概念验证研究表明，编码甲型H1N1 HA的研究性mRNA-LNP单价流感疫苗（FLUmHA）在18-45岁及60-80岁成人中耐受性良好，安全性可接受，并能诱导持久且强效的体液和细胞免疫反应。其反应原性在年轻成人中呈剂量依赖性，但在老年成人中较低。在所有测试剂量（包括最低的0.5和1 μg）下均观察到免疫反应，且对于剂量高于1 μg的FLUmHA，其HI抗体反应在数值上优于已上市的季节性流感疫苗。更重要的是，FLUmHA诱导了强烈的、以Th1型为主的CD4+T细胞反应，这可能在增强流感保护中发挥重要作用，而这是大多数现有流感疫苗的短板。在老年成人中观察到的强效免疫反应尤为鼓舞人心，提示该平台可能有助于克服免疫衰老的影响。
研究的局限性包括样本量小、描述性分析、细胞免疫分析仅限于部分受试者、以及各组受试者入组时间跨越不同流感季节可能导致的环境暴露差异。未来在老年人群中使用多价mRNA流感疫苗的研究中，可能需要考虑与增强型流感疫苗（如佐剂或高剂量疫苗）进行比较。
总之，该研究性mRNA-LNP单价流感疫苗展现了良好的安全性、强效且持久的免疫原性，尤其是在诱导Th1型细胞免疫方面具有优势。这些结果为基于此平台开发针对所有WHO推荐株的多价季节性流感mRNA疫苗候选物的临床进展提供了支持。
