综述：多巴胺激动剂治疗催乳素瘤的疗效及长期预后

《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》：Efficacy and Long-Term Outcomes of Dopamine Agonist Treatment in Prolactinomas

垂体催乳素瘤治疗以多巴胺激动剂为核心，卡比加林疗效优于溴麦角环烷，微腺瘤多见于女性，药物可有效改善催乳素水平、肿瘤体积及性腺功能，但存在胃肠道等副作用。停药后复发率与患者类型相关，部分病例手术更优。

　　

亚伦·鲁德曼|伊兰·西蒙

以色列佩塔提克瓦拉宾医学中心贝尔林森医院内分泌学研究所

摘要

催乳素瘤是最常见的功能性垂体肿瘤。这类肿瘤可能对男性和女性都造成严重的健康问题。自20世纪70年代被发现以来，多巴胺激动剂已成为治疗催乳素瘤的有效且安全的方法，现已成为催乳素瘤药物治疗的基石。本文综述了不同患者群体在多种治疗环境下对多巴胺激动剂的反应情况，包括治疗效果、副作用以及停药后血清催乳素水平恢复正常的比例。鉴于近期有研究质疑多巴胺激动剂作为所有催乳素瘤首选治疗的观点，这些内容尤为重要，同时也有研究指出对于某些病例，术前手术是一种可行的治疗选择。

引言

催乳素分泌性垂体肿瘤（催乳素瘤）是最常见的功能性垂体肿瘤，占所有具有临床意义的垂体肿瘤的50%以上¹。其主要特征是催乳素分泌过多和性腺功能减退：女性表现为闭经，男性则出现勃起功能障碍和性欲低下。催乳素瘤患者还可能出现不孕、头痛和乳汁分泌异常等症状。该病在育龄女性中较为常见，女性患者比例约为男性的10:1²。然而，男性患者的催乳素瘤通常体积较大且具有侵袭性，常伴有占位效应，如垂体功能减退、视力障碍和颅神经麻痹³。因此，微小催乳素瘤（直径小于10毫米）更多见于女性，而大型催乳素瘤（最大直径≥10毫米）则多见于男性。

垂体泌乳细胞表面富含多巴胺D2受体（D2R），多巴胺与其结合可抑制催乳素分泌、减缓泌乳细胞增殖，甚至诱导细胞死亡⁶。1974年，多巴胺激动剂溴隐亭首次在帕金森病患者中得到应用⁷。到20世纪70年代末，该药物已被证实能有效降低催乳素水平、缩小腺瘤体积并改善患者的视野⁸。卡贝戈林作为麦角类衍生物于20世纪80年代初合成，并于1996年获FDA批准用于治疗高催乳素血症^{9, 10}。近年来，多巴胺激动剂（尤其是卡贝戈林）已成为催乳素瘤的标准治疗药物^{11, 12}。

然而，最新研究开始质疑多巴胺激动剂作为所有类型催乳素瘤首选治疗的观点^{13, 14}。由经验丰富的垂体神经外科医生进行的经蝶窦手术尤其在微小催乳素瘤的治疗中表现出良好的长期效果，且可避免长期用药，这促使越来越多的人接受术前手术作为某些催乳素瘤病例的可行治疗方案¹⁵。

本文将探讨多巴胺激动剂在成人催乳素瘤患者中的疗效和安全性，并提供基于证据的临床建议，包括治疗开始、随访、停药及特定人群的治疗注意事项。

多巴胺激动剂在垂体中的作用机制

催乳素分泌受下丘脑中枢调控，弓状核中的多巴胺能神经元通过向垂体门脉系统释放多巴胺来直接影响垂体功能。在负反馈机制下，催乳素刺激这些神经元释放更多多巴胺，进而抑制前叶泌乳细胞的进一步分泌，维持体内平衡¹⁶。

多巴胺通过多种途径精确调控催乳素分泌

催乳素瘤的治疗目标

尽管催乳素瘤的诊断过程可能较为复杂（需注意潜在误区^25*），但所有患者均存在垂体病变和催乳素水平升高。不同患者的症状各异，部分患者可能无症状。

临床症状可分为两类：一类由高催乳素水平引起，另一类由肿瘤对正常垂体的压迫所致

多巴胺激动剂的给药方式

多巴胺激动剂是绝大多数催乳素瘤（包括微小和大型肿瘤）的首选治疗方法，能有效降低男女患者的血清催乳素水平和肿瘤体积。卡贝戈林因其半衰期长、疗效好且耐受性良好而成为首选²⁵。资源有限的情况下，溴隐亭成本较低，也可作为首选；喹那戈林使用较少

多巴胺激动剂的疗效及治疗耐药性

多项研究评估了多巴胺激动剂的疗效，卡贝戈林作为新型更强效的药物，在更大规模的研究中得到了验证。最初的研究多针对育龄女性，但疾病生物学特性及对药物的反应可能存在性别、肿瘤类型及年龄、种族差异（见表1）。

1994年，韦伯斯特等学者进行了相关研究

多巴胺激动剂对催乳素瘤患者垂体功能障碍的影响

催乳素瘤患者的垂体功能障碍可能表现为高催乳素导致的性腺功能减退，或大型肿瘤引起的垂体功能减退。

90%以上的微小催乳素瘤伴症状性性腺功能减退患者对多巴胺激动剂治疗有效³³。这类患者通常不涉及其他垂体激素异常。

70%以上的微小催乳素瘤男性患者伴有睾酮水平低下和性功能障碍

大型催乳素瘤引起的视觉功能障碍的恢复

生长迅速的大型催乳素瘤可能压迫视交叉或视神经，导致严重视力损失（常见为双侧视野缺损）。少数情况下，侧向扩展的肿瘤可能压迫海绵窦内的颅神经，引发眼肌麻痹。

约三分之一的大型催乳素瘤患者会出现视野缺陷，尤其是肿瘤体积巨大的患者（直径超过4毫米）

多巴胺激动剂的代谢影响

妊娠和哺乳期间催乳素水平生理性升高，这反映了其在调节泌乳和全身代谢中的作用（尤其是通过影响胰腺β细胞和脂肪组织）。肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和血脂异常都与催乳素水平升高相关。

多项研究表明，多巴胺激动剂能降低体重指数并改善胰岛素敏感性

多巴胺激动剂的不良反应

虽然多巴胺激动剂的不良反应较为常见（尤其是在治疗初期或剂量增加时），但具体发生率受药物剂量、调整速度及个体耐受性影响。大多数不良反应源于“脱靶”作用（激活5-HT1和D1受体），溴隐亭的不良反应比卡贝戈林或喹那戈林更常见

常见的胃肠道不良反应

催乳素瘤患者的随访

开始多巴胺激动剂治疗前，若尚未进行过垂体影像学检查，应先行进行MRI检查。接受过垂体手术的患者应在术后3–6个月复查影像学资料，以确定新的基线状态。若影像学显示肿瘤压迫视交叉，需进行视力评估。

多巴胺激动剂的停药

对于病情稳定、生化指标缓解且肿瘤显著缩小的患者，可考虑停药。停药机制可能与药物诱导的泌乳细胞凋亡有关¹⁷。2003年的一项前瞻性研究分析了105例微小催乳素瘤患者和70例适合停用卡贝戈林的大型催乳素瘤患者

妊娠期催乳素瘤患者

大多数催乳素瘤患者为育龄女性，表现为闭经和不孕。多巴胺激动剂通常能恢复排卵和生育能力，但停药后仍有可能怀孕。大规模研究未发现溴隐亭或卡贝戈林治疗与流产率、早产、多胎妊娠或出生缺陷有关

结论

多巴胺激动剂仍是安全有效的催乳素瘤治疗方法。治疗目标包括降低催乳素水平、缩小肿瘤体积和恢复性腺功能，但具体方案应根据患者情况个性化制定。

卡贝戈林疗效优于溴隐亭，可使90%的绝经前女性和85%的男性患者的催乳素水平恢复正常。虽然性腺功能减退通常能得到改善

实践要点

•催乳素瘤治疗的主要目标是降低催乳素水平、缩小肿瘤体积和恢复性腺功能。

对比研究显示卡贝戈林的疗效优于溴隐亭。

长期使用卡贝戈林可使90%的绝经前女性和微小催乳素瘤男性患者的催乳素水平恢复正常，84%的大型催乳素瘤男性患者也是如此。

虽然性腺功能减退通常能得到改善

未来研究方向

未来分子生物学研究应探讨多巴胺激动剂耐药性的机制，并开发相应的靶向治疗药物。

需要长期随访研究，以明确哪些患者能从停药中获益并维持长期正常的血清催乳素水平。

还需研究治疗对代谢的长期影响

作者利益冲突

作者无利益冲突声明。

未引用的参考文献

^{42;52;102;103}

资金支持

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。