《Clinical Neurology and Neurosurgery》：The Association between Temporal-Lobe Tensor-Based Morphometry and Plasma Amyloid-β in Mild Cognitive Impairment
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阿尔茨海默病早期阶段血浆β淀粉样蛋白42/40比值与海马及皮质萎缩的关联性研究，采用Tensor-Based Morphometry（TBM）分析ADNI队列数据，发现MCI组在48个月后出现更显著temporal-lobe萎缩，且Aβ40和Aβ42/40比值与TBM指标呈现微弱相关性。
哈米德·纳西里（Hamide Nasiri）| 法尔博德·科斯拉维（Farbod Khosravi）| 米特拉·阿什拉菲（Mitra Ashrafi）| 纳菲塞·尼克纳姆（Nafise Niknam）| 阿图莎·莫加达姆·法尔德（Atousa Moghadam Fard）| 巴哈雷·阿齐米·库姆莱（Bahareh Azimi Koumleh）| 穆罕默德·阿米尔·阿米里安（Mohammad Amir Amirian）| 赛义德·阿米拉巴巴斯·沙希迪·马尔纳尼（Seyed Amirabbas Shahidi Marnani）| 玛丽亚姆·萨德吉（Maryam Sadeghi）| 西娜·德尔沙德（Sina Delshad）| 梅赫拉达德·莫扎法尔（Mehrdad Mozafar）| 玛丽亚姆·贝马纳利扎德（Maryam Bemanalizadeh）
伊朗赞詹医科大学（Zanjan University of Medical Sciences）医学院学生研究委员会
摘要 背景 阿尔茨海默病（AD）的特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累和脑萎缩，但血浆Aβ生物标志物与阿尔茨海默病连续体中的区域神经退行性变之间的联系仍不清楚。
目的 我们旨在探讨血浆Aβ42、Aβ40以及Aβ42/40比值是否与认知健康对照组（HC）和轻度认知障碍（MCI）患者的颞叶萎缩有关，这些数据通过基于张量的形态测量法（TBM）获得。
方法 我们分析了来自ADNI的29名参与者的纵向MRI和血浆LC-MS/MS数据（HC组14人，MCI组15人），这些参与者在基线、24个月和48个月时均进行了扫描和血液采样。在感兴趣的颞叶区域内总结了TBM雅可比图。使用线性混合效应模型，在调整年龄、性别和APOE ε4状态后，检查了组间差异和Aβ与TBM之间的关联，并进行了假发现率校正。
结果 MCI患者的颞叶萎缩程度大于认知健康人群，随访时的TBM值显著较低。血浆Aβ42、Aβ40和Aβ42/40水平在诊断组之间没有一致或显著的差异。经过协变量调整和FDR校正后，基线和24个月时血浆Aβ与TBM之间的关联均不显著。在48个月时，只有三个关联显著（认知健康组中的Aβ42：β = 0.70，p = 0.046；轻度认知障碍组中的Aβ40：β = 0.60，p = 0.036；轻度认知障碍组中的Aβ42/40：β = –0.53，p = 0.049）；其他所有关联均不显著。
结论 在ADNI的这个子样本中，TBM能够敏感地捕捉到与疾病阶段相关的颞叶萎缩，而血浆Aβ指标与结构变化之间的关联有限且不稳健。这些发现支持TBM作为神经退行性变的有用成像标志物，并表明单独使用血浆Aβ可能不足以解释个体间的大脑区域萎缩差异。
引言 阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆的主要原因，仍然是全球主要的健康挑战[1]、[2]。预计受影响的人数将从2015年的约4700万增加到2050年的1.31亿，反映出巨大的社会经济负担[3]。在整个AD连续体中，神经病理学和功能变化从早期的主观症状逐渐发展为轻度认知障碍（MCI），最终发展为临床明显的AD[4]、[5]。这一延长的临床前期为早期检测、干预和开发疾病修饰疗法提供了关键窗口。
病理学上，AD的特点是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积和神经纤维缠结，这导致了神经元和突触的进行性丧失[6]。Aβ的积累在临床症状出现前几十年就开始了，标志着AD生物学的一个漫长临床前期[7]、[8]。早期识别淀粉样病理及其潜在机制有助于研究人员研究其进展及其与其他神经退行性过程（如区域萎缩、tau病理和神经炎症）的关联。尽管早期检测有助于监测潜在的治疗干预措施，但将淀粉样蛋白减少与临床结果联系起来的确凿证据仍在研究中。
脑脊液（CSF）检测和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像被广泛认为是检测大脑中Aβ负担的标准方法[9]、[10]。然而，它们的侵入性、成本和有限的可用性限制了它们在大规模或社区筛查中的应用[11]。相比之下，基于血液的生物标志物作为一种有吸引力的替代方案出现，因为它们具有最小的侵入性、可扩展性和越来越高的准确性[12]。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术的进步现在允许高精度地测量血浆中的Aβ肽[13]。
磁共振成像（MRI）仍然是AD研究的核心，因为它能够无创地量化灰质和白质的完整性[14]。结构MRI测量的海马体和皮层萎缩与神经元丧失有很强的相关性，这一点得到了神经病理学证据的支持[15]、[16]。在基于MRI的方法中，基于张量的形态测量法（TBM）通过非线性配准连续扫描提供了区域体积变化的敏感体素级估计[17]。TBM已在多项阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）研究中被验证为可靠的脑萎缩、认知衰退和疾病进展的纵向标志物，并与核心CSF生物标志物和认知轨迹相关联[14]、[15]、[18]。
ADNI和其他队列中的TBM研究一致显示了明显的内侧颞叶和后部皮层萎缩，TBM衍生的汇总指标有效区分了诊断组，并有助于估计临床试验的样本量。Vemuri等人表明，加速和非加速MRI产生的TBM标准化值存在系统差异，这强调了在评估纵向变化时使用一致采集协议的重要性[19]。最近，Azadikhah Jahromi等人报告称，TBM能够稳健地区分诊断组并追踪24个月内的结构进展，尽管它们对未来认知衰退的预测能力较弱[20]。尽管有大量文献，但TBM衍生的神经退行性变与基于血液的Aβ生物标志物之间的关系仍不够明确。
因此，我们旨在探讨血浆Aβ42、Aβ40以及Aβ42/40比值是否与ADNI数据库中认知健康人群和MCI患者的TBM衍生的颞叶萎缩有关。为了确保纵向测量的一致性，分析仅限于质量控制的加速MRI扫描。这种方法使我们能够评估血浆Aβ生物标志物是否与早期疾病四年内的结构变化相对应。
研究部分 参与者和研究设计 这项纵向队列分析使用了ADNI数据库的数据（
http://adni.loni.usc.edu/ ），该数据库由首席研究员Michael W. Weiner博士于2003年建立。ADNI的总体目标是评估连续MRI、PET、液体生物标志物以及标准化的临床和神经心理学评估是否能够可靠地追踪MCI和早期AD的进展。
符合条件的参与者年龄在55至90岁之间，并接受了多模态
结果 表1总结了研究人群的基线人口统计和临床特征。MCI患者的年龄显著低于被归类为HC的患者（p = 0.014）。两组之间的教育年限没有显著差异（p = 0.36）。HC组中的男性比例高于MCI组，尽管这种差异没有达到统计显著性（p = 0.176）。同样，APOE ?4 携带者的分布在这两组之间相当
讨论 在这项ADNI数据的纵向分析中，我们研究了TBM衍生的颞叶萎缩测量值与血浆Aβ生物标志物之间的关系。我们的发现证实，TBM能够捕捉到从认知健康状态到MCI的进行性神经退行性变。TBM指标与血浆Aβ标志物之间的关联在48个月时变得明显，尤其是Aβ40与Aβ42/40比值之间的关联
结论 在这个小型纵向ADNI队列中，TBM在四年内敏感地检测到了认知健康人群和MCI患者的颞叶萎缩。血浆Aβ42、Aβ40和Aβ42/40比值在基线和24个月时与TBM没有显著关联，仅在48个月时出现了一些轻微的相关性，鉴于样本量有限，应谨慎解释这些结果。总体而言，TBM提供了结构变化的稳健测量，而血浆Aβ标志物仅
资金来源 该项目的数据收集和共享由ADNI（美国国立卫生研究院资助，项目编号U01 AG024904）和DOD ADNI（国防部奖项编号W81XWH-12-2-0012）资助。ADNI由国家老龄化研究所、国家生物医学成像与生物工程研究所资助，并得到了以下机构的慷慨支持：AbbVie、阿尔茨海默病协会；阿尔茨海默病药物发现基金会；Araclon Biotech；BioClinica, Inc.；Biogen；Bristol-Myers Squibb
CRediT作者贡献声明 哈米德·纳西里（Hamide Nasiri）： 写作——审阅与编辑，写作——初稿，软件，方法学，调查，正式分析，概念化。法尔博德·科斯拉维（Farbod Khosravi）： 写作——审阅与编辑，写作——初稿，方法学，调查。米特拉·阿什拉菲（Mitra Ashrafi）： 写作——审阅与编辑，写作——初稿，数据管理。玛丽亚姆·贝马纳利扎德（Maryam Bemanalizadeh）： 写作——审阅与编辑，写作——初稿，可视化，监督，项目管理，方法学，调查，正式分析，写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明 在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT进行语法、语言编辑和手稿结构的优化。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
