《Clinical Neurology and Neurosurgery》：Cerebral vascular malformation screening in hereditary hemorrhagic telangiectasia: Balancing low diagnostic yield against high-risk hemorrhage
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为解决成人遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者是否应接受系统性脑血管畸形（CVM）筛查的争议，研究人员在丹麦国家HHT队列中开展了前瞻性与回顾性相结合的研究。结果显示，系统性筛查的CVM即刻干预率低，但偶发发现率高，且所有自发性出血均发生于HHT1型（ENG）患者。研究表明，基于基因型（尤其是HHT1型）的风险分层筛查策略可能更为务实。
想象一下，有一种遗传病，会让你的身体容易长出异常的血管团。这种病叫遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT），患者不仅可能面临频繁的鼻出血，还可能在内脏（如肺、肝）和大脑里形成潜在的“定时炸弹”——脑血管畸形（Cerebral Vascular Malformations, CVMs）。当这些位于大脑的畸形血管破裂时，后果可能是灾难性的，导致卒中、残疾甚至死亡。然而，一个棘手的问题困扰着医生们：该不该让所有成年HHT患者都定期做大脑磁共振成像（MRI）进行筛查？支持者认为早发现能救命，反对者则指出筛查的检出率低，还可能带来不必要的焦虑、过度的医疗干预以及高昂的成本。国际指南对此也莫衷一是。正是在这种背景下，一项来自丹麦的研究试图在“筛查”与“不筛查”之间，寻找一条更精准、更合理的道路。
这项研究发表在《Clinical Neurology and Neurosurgery》上，由Mikkel Seremet Kofoed等人完成。他们想弄清楚：在丹麦全国的HHT患者中，系统性筛查大脑血管畸形的实际效果如何？能发现多少需要立即处理的病变？筛查又会带来多少“意外发现”？更重要的是，哪些患者是真正的高危人群，最值得进行筛查？
为了回答这些问题，研究人员巧妙地设计了一项结合了前瞻性与回顾性数据的队列研究。他们利用丹麦国家HHT登记库，招募了202名年龄在18-65岁、且过去5年内未做过脑部MRI的HHT患者，进行前瞻性的系统筛查。同时，他们回顾性地纳入了119名因各种临床指征（如出现神经系统症状）而“机会性”接受过脑部MRI检查的HHT患者的数据。这样，研究既包含了主动筛查的结果，也涵盖了可能因症状而发现病变的“真实世界”情况。所有参与者都接受了非增强的脑部MRI检查，序列包括T1加权、T2加权和时间飞跃法（TOF）血管造影。研究的主要目标是检测CVMs（定义为巢状动静脉畸形CAVM、微动静脉畸形/毛细血管畸形CM或软脑膜动静脉瘘pAVF），次要目标是记录“偶发发现”（即筛查中意外发现的、非目标的其他病变）及其临床后果。
研究人员从以下几个部分揭示了他们的发现：
3.1. 整体队列特征
总计有321名来自丹麦HHT登记库的患者接受了脑部MRI检查。这包括202名前瞻性系统筛查患者和119名回顾性机会性筛查患者。
3.2. 系统筛查队列
在202名接受系统筛查的患者中，有129人（63.9%）的MRI未发现任何异常。然而，高达73人（36.1%）存在偶发发现。真正符合主要结局定义的CVMs仅发现4例（检出率为2.0%），包括3例毛细血管畸形（CM）和1例软脑膜动静脉瘘（pAVF）。经过多学科团队评估，这4例CVMs均不需要神经外科或血管内干预。这凸显了在无症状成年HHT人群中进行普遍筛查，发现“需要立即处理”的CVM的“收益”确实很低。但另一方面，高比例的偶发发现（36.1%）带来了管理上的复杂局面：其中41.1%需要临床干预（包括随访、药物治疗或手术），而其余58.9%则无需进一步处理。
4. 对所有CVM患者的分析
当合并分析所有来自两个队列的CVM患者（共24例）时，研究得出了关键的风险分层线索。最重要的发现是：所有8例发生自发性脑出血的CVM患者，都集中在HHT1型（由ENG基因突变导致）患者中。没有一例出血发生在HHT2型（ACVRL1基因突变）或仅临床诊断的HHT患者身上。进一步分析显示，HHT1型患者中CVM的患病率（13.6%）远高于HHT2型患者（1.5%）。这表明基因型是预测CVM风险和出血事件的关键因素。
4.2. CVM形态学
虽然CVM的亚型（如pAVF、CAVM、CM）与出血风险在统计学上没有显著关联，但研究者观察到一个强烈的趋势：在出血病例中，pAVF（占50%）的比例远高于非出血病例（占17.6%）。所有毛细血管畸形（CM）都只出现在未出血组。这提示，除了基因型，畸形的具体形态（尤其是瘘性病变）也与出血风险相关。
4.3. 年龄差异
发生出血的患者平均年龄（30.3岁）比未出血的CVM患者（43.2岁）更年轻，尽管这一差异未达到统计学显著性。这暗示出血事件可能更早发生。
4.4. 性别
性别与CVM的存在或破裂均无显著关联。
在讨论部分，作者深入剖析了这些发现的临床意义。他们指出，研究结果生动地揭示了CVM筛查的“两难困境”：系统筛查发现“可行动”（即需要干预）的CVM的比率很低（2.0%），且无一需立即处理；但同时，回顾性数据又清楚地展示了未诊断CVM导致的自发性脑出血（7例）所带来的毁灭性后果。因此，出路不在于简单地选择“全面筛查”或“完全不筛查”，而在于进行精准的风险分层。
本研究最有力的论据支持将筛查重点放在HHT1型患者上。因为所有出血事件都发生在这个亚组，且其CVM患病率显著更高。此外，鉴于出血可能发生在较年轻时期，对HHT1型患者早期开始筛查（例如从成年早期）是合理的，这也有助于避开随年龄增长而增多的、可能混淆判断的偶发发现（研究中发现年龄与偶发发现显著相关）。
作者还特别反驳了常被引用来反对筛查的ARUBA试验。该试验结论认为，对于未破裂的脑动静脉畸形，保守治疗可能优于干预。然而，本研究中大多数自发性出血来自软脑膜动静脉瘘（pAVF），而pAVF正是被ARUBA试验排除在外的病变类型。因此，用ARUBA试验的结论来反对筛查HHT患者的CVM，其适用性是有限的。对于那些高风险、且治疗决策往往更明确的瘘性病变，筛查的价值可能更大。
当然，研究也存在一些局限性。例如，前瞻性部分排除了近5年内做过MRI的患者，这可能过滤掉了已有症状的高风险人群，导致检出率被低估。非增强MRI方案对小型分流病变的敏感性可能低于优化后的增强方案。此外，由于事件（如出血）的罕见性，研究在统计效能上不足以证实某些预测因子（如AVF形态）与出血的显著关联，尽管观察到了强烈的临床趋势。
最终，结论部分清晰地指出，这项研究凸显了普遍性CVM筛查低收益与HHT患者出血严重后果之间的张力。研究结果表明，出血事件仅见于HHT1型患者，且集中于特定的CVM形态。尽管横断面设计限制了其对长期破裂风险的确切结论，但即刻可行动病变的低检出率表明，普遍的筛查建议可能并非最有效的策略。取而代之的，应是一种风险分层的方法，重点关注具有高风险遗传特征（主要是HHT1型）、出现临床症状以及较年轻的患者，同时认识到其他基因型（如HHT2型）患者虽然风险较低，但仍存在风险。这项研究为制定更精准、更具成本效益的HHT患者管理指南提供了重要的数据支持。
