《PLOS One》：Herbal medicine use and renal dysfunction among persons living with HIV on Tenofovir-based ART in Kampala, Uganda
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这篇研究揭示了在乌干达坎帕拉的HIV感染者中，高达70.8%的患者在服用以替诺福韦（TDF）为基础的抗逆转录病毒疗法（ART）的同时使用草药，且这种联合使用使肾功能障碍的风险显著增加2.31倍。研究呼吁医疗工作者加强对患者草药使用情况的筛查和肾功能监测。
引言
人类免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）在全球范围内依然是一个重大的公共卫生问题。截至2021年，全球约有3840万人感染HIV，其中撒哈拉以南非洲的负担最重。在乌干达，约有140万人感染HIV。抗逆转录病毒疗法（ART）是HIV治疗的主要手段，目前的一线方案主要基于多替拉韦（DTG），其中常包含替诺福韦（TDF）。尽管以TDF为基础的方案在病毒抑制方面显示出高效力，但其长期使用与肾毒性等不良反应相关。
与此同时，许多HIV感染者（PLWH）出于缓解ART副作用、管理合并症（如高血压）或增强免疫等目的，会求助于草药。据世界卫生组织（WHO）定义，草药包括用于医疗目的的植物部位或材料。在非洲，大约80%的人使用草药，主要是由于其经济可及性和文化接受度。在乌干达，接受ART的患者中草药使用率高达57.6%。然而，患者往往不向医护人员透露其使用草药的情况，这带来了潜在风险，因为草药可能与ART药物发生相互作用，影响药物代谢，导致治疗失败，并因其含有的有毒物质而引发并发症，其中肾毒性是一个已知风险。
TDF作为一线核苷类逆转转录酶抑制剂（NRTI），虽然被认为是安全的，但有0.5%至45%的患者报告出现肾毒性。当草药与TDF联合使用时，可能对肾脏产生叠加压力，增加肾功能损害、治疗失败、死亡率和医疗成本的风险。然而，关于接受TDF为基础ART的患者中草药使用率及其与肾功能障碍关联的研究信息有限。本研究旨在填补这一知识空白。
方法
研究设计与场所
本研究采用横断面设计，结合描述性和分析性方法。研究于2023年3月至5月（部分描述为5月至7月）在乌干达坎帕拉的Makerere大学联合艾滋病项目（MJAP）ISS诊所进行。该诊所是乌干达最大的HIV诊所，为约20，000名PLWH提供服务，其中约16，500人使用以TDF为基础的ART方案。
研究对象
研究对象为在MJAP ISS诊所接受常规ART护理、年龄在18岁以上、使用以TDF为基础ART方案的HIV/AIDS感染者。
样本量与抽样
使用Kish Leslie公式计算样本量，基于先前研究中57.6%的草药使用率，最终确定样本量为414名参与者。采用系统随机抽样法，从就诊患者名单中每第五位选取一名参与者。
研究变量与测量
收集的数据包括社会人口学信息（如年龄、性别、体重、教育水平）和临床因素（如合并症、ART方案、草药使用情况、ART和草药使用持续时间）。同时还收集了潜在混杂因素信息，如饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、结核病以及可能增加肾功能障碍风险的药物（如非甾体抗炎药、氨基糖苷类）。结果变量为草药使用，操作上定义为过去6个月内口服使用过任何形式的草药产品（包括煎剂/粗制品、药用粘土和粉末产品）。肾功能参数通过采集血样测量血清肌酐和尿素，并使用CKD-EPI肌酐方程（2021版）计算估算的肾小球滤过率（eGFR）。eGFR低于60 mL/min/1.73 m2则定义为肾功能障碍。
数据分析
数据使用STATA 17.0进行分析。连续变量使用中位数和四分位距等进行总结。草药使用的流行率以百分比形式报告。使用Wilcoxon秩和检验比较草药使用者与非使用者之间的血清肌酐和尿素水平中位数。使用改良的泊松回归分析（具有稳健标准误）来确定草药使用与肾功能障碍之间的关联。
结果
参与者的社会人口学、临床及草药使用特征
研究共纳入414名参与者，中位年龄为36岁（30， 44），中位体重为66公斤（59， 75）。大多数参与者为女性（290人，占70.1%），受过中学教育（154人，占37.2%）。绝大多数参与者（392人，占94.7%）在使用一线ART方案，中位ART持续时间为3年（2， 5）。大多数参与者不饮酒（300人，占72.5%），9.2%（38人）患有高血压。
在草药使用者中，最常用的草药形式是煎剂（243人，占82.9%）。值得注意的是，绝大多数草药使用者（274人，占93.5%）未向临床医生透露其使用草药的情况，只有29.6%（81人）愿意透露。
草药使用的流行率
草药使用的总体流行率为70.8%（95% CI 66.2–74.9），这意味着每10名使用TDF为基础ART的PLWH中，约有7人使用草药。流行率在女性（72.8%）和年龄大于36岁的个体（77.1%）中较高。在使用二线ART的患者中，草药使用率也较高（77.3%）。
草药使用者与非使用者的肾功能参数比较
在所有414名参与者中，肾功能障碍的总体流行率为22.5%（95% CI 18.7–26.8）。草药使用者的血清肌酐中位数为96 μmol/L，非使用者为88.8 μmol/L，两组之间存在显著差异（P = 0.028）。然而，两组之间的尿素水平中位数（草药使用者为2.99 mmol/L，非使用者为2.84 mmol/L）没有显著差异（P = 0.689）。
草药使用与肾功能障碍的关联
双变量分析显示，草药使用、年龄、性别、教育水平、ART方案、高血压、糖尿病和草药产品形式与肾功能障碍显著相关。在多变量分析中，调整其他因素后，草药使用（aPR = 2.31， 95% CI 1.35–3.97）、年龄（aPR = 1.54）、性别（aPR = 0.52， 女性风险较低）、高血压（aPR = 3.43）和糖尿病（aPR = 1.79）仍然与肾功能障碍显著相关。具体而言，使用草药的ART患者出现肾功能障碍的可能性是非使用者的2.31倍。研究还发现，与使用草药煎剂相比，使用药用粘土进一步增加了肾功能障碍的可能性，而使用粉末状草药产品则显示出降低风险的倾向。
讨论
本研究中观察到的70.8%的草药使用率高于先前在乌干达农村地区报告的数据，这可能与本研究在城市环境开展有关，城市中草药产品更易获得，且广告宣传更为广泛。研究结果也可能因自我报告偏倚而被低估，因为约70%的参与者无意向临床医生透露其草药使用情况。
血清肌酐水平的显著差异表明，联合使用草药与ART可能导致肾功能早期损伤。肌酐升高是肾小球滤过率降低的标志。这种差异可能源于草药与药物间的药代动力学相互作用，影响了肌酐的清除或肾脏排泄，也可能与所用草药的质量、效力和成分差异有关。即使肌酐绝对值的差异不大，但在接受TDF治疗的患者中，即使是轻微的升高也可能预示着早期的肾单位损伤，这一点得到了草药使用者中肾功能障碍（eGFR < 60）流行率显著更高的支持。
研究证实，草药使用与肾功能障碍之间存在独立关联。可能的机制包括草药与ART联合使用导致体内代谢有毒废物积累，损伤肾单位；以及某些植物提取物（如马兜铃酸）本身含有肾毒性成分。此外，大多数参与者报告使用了非标准化、大剂量的草药煎剂和药用粘土，这增加了肾脏的过滤和排泄负担。
研究还提示，不同形式的草药产品对肾功能的影响可能不同，并非所有草药产品都有害，因此不应将其一概而论，而应独立评估。
研究的局限性
本研究存在信息偏倚的可能性，因为自我报告的草药使用可能因社会期许性而被低估，且参与者可能难以准确识别具体的草药制剂。未能评估和分析所有潜在混杂变量，如其他治疗药物、病毒载量、CD4计数和饮食等。由于是横断面研究，无法确定草药使用与肾功能障碍之间的时间先后关系，因此不能推断因果关系。仅基于eGFR定义肾功能障碍而未检测蛋白尿，可能导致肾功能障碍的诊断不足。研究结果可能主要适用于乌干达的城市公立医疗机构，在其他地区的推广性有限。
结论与建议
本研究发现在使用TDF为基础ART的HIV感染者中，每10人中有7人使用草药。草药使用者的血清肌酐中位数水平显著高于非使用者，且草药与ART联合使用与肾功能障碍显著相关，风险增加2.31倍。年龄、性别、高血压和糖尿病也是肾功能障碍的相关因素。
基于以上发现，建议医疗工作者加强对ART患者草药使用情况的筛查，并定期监测其肾功能，以便早期发现功能障碍。卫生部和医护人员应重点教育患者了解草药与ART联合使用的潜在风险。国家药品管理局等部门需要制定策略，监测HIV感染者使用草药的不良事件，并考虑为草药生产者提供培训或制定标准，以生产更安全的产品。
未来需要进行随访研究，以进一步阐明草药使用与肾脏结局之间的时间关系，并纳入更多相关因素。此外，药理学研究对于探索常用草药与ART之间是否存在相互作用、及其风险和益处至关重要。
