综述：在重症监护病房中识别和管理成人噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

《Critical Care Clinics》：Recognizing and Managing Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults in the Intensive Care Unit

HLH是严重炎症综合征，占脓毒症5%，诊断需结合ferritin升高、血细胞减少等指标，治疗包括抑制炎症和清除诱因，如etoposide和ruxolitinib，并关注感染、肿瘤等诱因。

　　

Bita Shakoory|Irini Sereti|Joseph M. Rocco

美国贝塞斯达国立过敏和传染病研究所转化自身炎症性疾病科

章节摘录

关键点

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  噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）与败血症有重叠的症状，可能占败血症患者的5%。
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  铁蛋白水平超过2000 ng/mL、对适当抗生素无反应、血细胞计数下降、肝胆功能障碍以及持续发热都应引起对HLH的怀疑，尤其是在重症监护病房（ICU）中。
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  对于疑似病例，应立即开始一线治疗以控制过度炎症，并同时寻找潜在病因。

引言和术语

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的过度炎症综合征，由持续的、失调的免疫激活引起，表现为持续高热、铁蛋白水平升高、细胞减少、多器官功能障碍和死亡。¹ 虽然原发性HLH（pHLH）与明确的基因缺陷相关，但继发性HLH（sHLH）的发病机制较为复杂且多因素参与。² 在ICU中，HLH的临床表现更加复杂。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发病机制

HLH是早期报道中这些病例的特征性病理描述。“噬血作用”指的是巨噬细胞吞噬红细胞的过程，但实际上巨噬细胞可以吞噬任何类型的细胞。“淋巴组织细胞增多”则指淋巴细胞和组织细胞（也称为单核细胞/巨噬细胞）在肝脏、脾脏和骨髓中的浸润和增殖，但任何器官都可能受到影响。

流行病学

现有数据显示，HLH可能发生在约4%至5%的败血症患者中。¹¹ 作为参考，美国每年约有170万成人患有败血症，全球范围内约为5000万成人。^{12, 13} 一项基于英国人群的研究估计，每100万人年中有1至2例HLH病例（英国HLH登记数据）。¹⁴ 尽管巨噬细胞的噬血作用可能是其正常调节功能的一部分，但在三分之二的败血症死亡病例中仍能观察到噬血现象，这提示其可能在疾病过程中起重要作用。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的临床处理

随着对该疾病的认识提高，治疗干预也更加及时，从而改善了患者的预后。由于HLH是一种全身性的过度炎症状态，任何器官系统都可能受到影响。典型症状包括……

重症监护病房中的诊断与识别

有多篇共识文章和标准有助于早期识别这些高风险患者。常用的诊断方法包括：

• HiHASC³⁷：“3F”——高热（Fever）、铁蛋白升高（Ferritin）和血细胞计数下降（Falling）。
• EULAR/ACR推荐的标准：持续高热；铁蛋白和CRP、LDH、肝酶升高；细胞计数异常低或下降；凝血功能障碍；脾肿大；中枢神经系统功能障碍。
• Hines 2022共识³⁸：病情危重的患者出现无法解释的或不成比例的……

诊断标准和工具

• HLH-2004¹⁸：最初为家族性HLH制定；适用于各年龄段患者，但对早期继发性HLH的敏感性较低（见表1）。
• HScore¹⁹：适用于成人sHLH患者；在ICU中通常能较好地识别疾病。
• 2016年MAS标准²⁰：专为系统性幼年特发性关节炎（MAS）患者设计；有时也被用于其他情况。

确定触发因素和易感因素

历史上，HLH被分为原发性（遗传性）和继发性（反应性）。⁴¹ 新研究表明，在sHLH患者中，某些基因的杂合变异体会导致疾病发生，这模糊了这两者的界限。^{42, 43, 44} 基因效应修饰因子和/或单倍体不足在成人sHLH中可能比以前认为的更为常见。此外，恶性肿瘤和自身免疫相关HLH常与急性/亚急性感染同时存在。临床实践中，sHLH的诊断需要综合考虑多种因素。

感染相关触发因素

感染是最常见的急性触发因素，但创伤、手术和近期接种疫苗也可能诱发HLH。⁴⁷ 所有出现过度炎症的ICU患者都应进行全面的感染评估。感染可通过多种机制引发HLH：

• 1. 直接诱导IFN-γ（例如EB病毒[EBV]、组织胞浆菌病、埃立克体病、支原体病等细胞内病原体）
• 2. 在易感宿主体内引发急性反应（例如流感）

实际评估方法

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  所有患者均需进行血液培养：虽然单纯菌血症本身不会引发强烈的IFN-γ反应，但在已有免疫抑制治疗的免疫易感患者中，严重的系统感染常会引发急性发作或病情加重。经验性抗菌治疗至关重要，尤其是考虑到HLH患者常伴有白细胞减少的情况，同时还需全面排查潜在感染源（如肺炎、腹腔脓肿、脑膜炎等）。

恶性肿瘤相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

感染通常是HLH患者需要ICU治疗的急性触发因素，但潜在的血液系统恶性肿瘤仍是该疾病最常见的基础病因。⁵³ 淋巴瘤相关HLH最为常见，且当满足优化的过度炎症指数（OHI指数——sCD25 >3900 U/mL且铁蛋白 >1000 ng/mL）时，患者的两年死亡率显著增加。⁵⁴

风湿性疾病（巨噬细胞活化综合征）

风湿性疾病既可增加HLH的风险，也可在其发作期间触发该病。成人发病的Still病（AOSD）和系统性幼年特发性关节炎（sJIA）分别是成人和儿童中最常见的相关疾病，系统性红斑狼疮在各个年龄段中也较为常见。⁵⁹ MAS/HLH还与其他多种风湿性疾病有关。⁴

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征发作期间的评估

即使在急性期难以解读血清学检查结果，获取基线数据仍有助于后续对比：³

• 抗核抗体（ANA）、C3、C4
• 根据临床表现进行的额外检查：

○ 类风湿因子

○ 抗磷脂抗体（适用于有严重出血或凝血并发症的患者）

肌酸激酶和醛缩酶

器官特异性影像学检查或活检

在炎症控制良好的情况下，这些检查有助于明确疾病模式和病理变化；否则需等待炎症缓解后再进行。

支持性治疗和器官支持

支持性治疗是首要措施，遵循一般重症监护原则，并结合HLH的特定需求（见表4）：

• 乳酸水平升高/心动过速：可能反映病理性的T细胞激活和细胞因子毒性，而非低血容量或缺血。
• 静脉输液：应谨慎使用。严重的毛细血管渗漏会导致……

依托泊苷在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的应用

依托泊苷对家族性HLH患儿的治疗效果已得到证实。⁶² 随后治疗方法增多，毒性较低的方案在许多继发性HLH病例中也显示出疗效。现有数据表明，依托泊苷对家族性HLH、恶性肿瘤相关HLH及EBV相关HLH有益，尤其是在缺乏新型有效药物（如emapalumab）的情况下。此外，依托泊苷也可用于成人患者的化疗方案中。

新的细胞因子靶向疗法

对于非恶性肿瘤相关HLH或病因不明的病例，细胞因子靶向疗法具有很大潜力。在初始治疗中加入鲁索替尼（ruxolitinib）已在多种情况下显示出临床疗效，并且其与皮质类固醇联合使用时具有协同作用（因为皮质类固醇难以控制的过度炎症可能与JAK-STAT通路信号通路有关）。起始剂量为15至20毫克时效果更佳。

判断治疗反应

最终，HLH的疗效主要取决于临床改善情况，包括血流动力学稳定、氧合状况改善以及发热消退。研究表明，HLH患儿在第一周内铁蛋白水平下降至少50%预示预后良好。^{6768 新型生物标志物（如CXCL9）可能提供更敏感的疾病监测指标。}

结论与未来方向

总体而言，HLH是一种复杂、多因素引起的危及生命的过度炎症综合征。提高对其的认识以及全面评估急性触发因素和潜在基础疾病至关重要。适当的管理需要综合措施，包括抑制过度炎症、消除触发因素并控制基础疾病。过去5年的研究显著提升了我们对HLH的理解。

临床护理要点

• 当怀疑HLH时，应优先进行全面的临床评估，以确定潜在的基础疾病和急性触发因素。
• CXCL9可识别由IFN-γ驱动的过度炎症，是成人HLH的可靠预后标志物。
• HLH的治疗需控制过度炎症，优化所有基础疾病的管理，并消除急性触发因素。

致谢

本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）内部研究计划的支持。NIH作者的贡献属于美国政府的工作成果。本文中的发现和结论仅代表作者个人观点，不一定反映NIH或美国卫生与公共服务部的立场。

披露

J.M. Rocco曾担任Sobi公司的顾问委员会成员（无报酬）。