《Deep Brain Stimulation》：Deep brain stimulation for management of treatment-refractory schizophrenia: a translational review for clinical integration
编辑推荐：
针对约30%对药物治疗无效的难治性精神分裂症（TR-SZ）患者，本文作者开展了一项关于脑深部电刺激（DBS）治疗该疾病的系统性转化综述研究。文献分析纳入的6项研究共涉及11名患者，初步数据显示DBS对阴性症状和幻听有改善，但因数据存在高偏倚风险，结论尚需多中心试验验证。这项工作为探索侵入性神经调控手段治疗这一严重精神疾病提供了重要的前期依据和数据汇总。
精神分裂症是一种重性精神疾病，给患者、家庭和社会带来了沉重的心理、社会和经济负担。尽管抗精神病药物不断发展，但仍有高达25-50%的患者对所有药物均无反应，发展为“难治性”状态。对于这部分患者，治疗选择极为有限，失业率高达80-90%，预期寿命也比普通人群缩短10-20年。面对这一严峻挑战，医学界需要探索超越传统药物疗法的新途径。近年来，一种名为脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）的技术在治疗帕金森病、特发性震颤等运动障碍中取得了巨大成功，它是一种可逆、可调的侵入性神经调控技术，通过植入电极向大脑特定核团发送电脉冲来调节异常的神经环路功能。鉴于精神分裂症也被认为是一种大脑神经环路网络功能失调，研究者们开始思考：能否将DBS这把“钥匙”用于打开治疗难治性精神分裂症的大门？发表在期刊《Deep Brain Stimulation》上的一篇系统性综述文章，正是为了回答这个问题，它汇总了全球关于DBS治疗精神分裂症的所有临床研究证据，旨在评估其潜力与风险。
为了全面评估DBS在难治性精神分裂症中的效用，研究人员进行了一项遵循PRISMA指南的系统性文献检索。他们通过MEDLINE、Web of Science和Cochrane中央对照试验注册库等多个数据库，使用与DBS和精神分裂症相关的医学主题词（MeSH）进行了广泛的文献检索，未对研究设计、结果或语言设置限制。在筛选文献后，他们对精神分裂症所涉及大脑网络的神经科学理解进行了叙述性综述，以解释靶点选择的原因和观察到的临床结果。
1. Substantia nigra pars reticulata (SNr)
Cascella等人的研究将SNr作为靶点，认为它是调节边缘系统和联合皮层的共享节点。一名35岁的难治性精神分裂症女性患者接受了双侧SNr-DBS植入。结果显示，在24周刺激后，其简明精神病评定量表和阴性症状评估量表评分均有显著改善。术后，患者的音位和语义言语流畅性有所提高，但言语和视觉空间学习记忆能力有所下降。
2. Nucleus accumbens (NAcc)
NAcc在精神分裂症患者中存在神经元过度活跃。Corripio等人的研究中有4名患者被随机分配至NAcc靶点组。其中两名患者达到了症状缓解标准（PANSS总分改善≥25%），阳性症状近乎完全消失。研究还发现，当意外关闭刺激器时，患者的妄想和幻听会在24小时内复发，重新开启后症状又迅速消失，这提示了DBS效果的可逆性和即时性。然而，也有一名患者发生了围手术期右侧内囊出血的严重并发症。
3. Subgenual anterior cingulate cortex (subgenual ACC)
该靶点曾用于治疗重度抑郁症。在Corripio等人的研究中，四名接受选择性subgenual ACC刺激的患者中，有两名达到了症状缓解标准。当在交叉试验阶段关闭DBS时，两名患者的 psychotic symptoms（精神病性症状）均出现显著恶化，其中一名甚至因自杀意念需要住院治疗。
4. Habenula
缰核是控制多巴胺和5-羟色胺神经元活动的关键结构。Wang等人报告了两名接受双侧HB-DBS的难治性精神分裂症患者的结果。一名患者在12个月随访时症状改善，而另一名患者在10个月随访时精神病性症状显著恶化，需要住院治疗并退出研究。
该综述总结了目前关于DBS治疗难治性精神分裂症的全部临床证据。在纳入的6项研究共12名患者中，有7名患者显示出不同程度的症状改善，尤其是在阴性症状和幻听方面。然而，由于样本量极小、研究设计多为开放性标签、靶点和刺激参数各异，且存在偏倚风险，目前无法得出关于其疗效的确切结论。现有证据的局限性包括缺乏盲法或多中心试验，患者选择、靶点、参数和结局测量存在高度异质性，并且有围手术期并发症和症状恶化的报告。
讨论部分深入分析了混合及阴性结果的可能原因。首先，靶点选择大多是基于对其他精神疾病（如抑郁症、强迫症）模型的假设推导而来，而非源自精神分裂症特异的生物标志物。其次，刺激参数差异大且多凭经验选择。最后，患者群体在病程、症状域和基线严重程度方面高度异质。未来的研究方向应包括精心设计的、多中心、盲法试验，并利用连接组学、电生理学和神经影像学引导的靶向技术，更精确地识别环路水平的生物标志物。自适应或闭环DBS等新兴技术，结合由振荡动力学（oscillatory dynamics）信息指导的个性化刺激模式，有望提高疗效和安全性。
文章的另一个重点是探讨精神分裂症的神经生物学机制，以期为DBS靶点选择提供理论基础。最广为接受的是多巴胺假说，该假说认为阳性症状与中脑边缘系统多巴胺能过度活跃有关，而阴性症状与中脑皮质系统的多巴胺能功能低下有关。此外，GABA能、谷氨酸能和5-羟色胺能系统的失调也参与其中。这些神经递质系统的异常汇聚于伏隔核、前扣带回皮层、海马和缰核等关键网络节点，这些节点也因此被探索为DBS的潜在靶点。文章指出，精神分裂症还与脑振荡活动的时空同步性受损有关，例如海马与内侧前额叶皮层之间的θ波相位耦合功能障碍，以及听觉信息处理的异常（如P50听觉诱发电位反应减弱）。
最终，研究人员强调，针对精神分裂症的个性化神经调控至关重要。靶点选择应基于疾病所涉及的特异神经环路。鉴于该疾病的症状谱广泛且复杂，未来甚至可能需要考虑多个靶点来应对所有症状。通过整合静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和脑电图（EEG）等非侵入性研究，未来有望开发出针对病理性跨频率或相位-振幅耦合的个性化刺激参数，实现基于网络信息的、个体化的神经调控策略。这项系统综述虽然表明DBS对于极难治的精神分裂症患者可能是一线希望，但它更像是一份“可行性研究报告”和“未来路线图”，明确指出当前证据的初步性，并急切呼吁进行更严格、更大型的临床研究来验证这一大胆的疗法设想。
