《Environmental Toxicology and Pharmacology》：Maternal-Fetal Transfer of Emerging Bisphenols: Exposure Profile and Potential Link to Latrogenic Preterm Birth
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新型双酚类物质母体-胎儿传递及与早产关联研究。南方中国90名新生儿首次尿液样本检测发现，95.6%样本检出2-11种双酚类化合物，其中TGSA（73-88%检出率）和BPS-MPE与早产风险显著相关（OR:7.90），且经分子对接证实其与胎盘关键转运蛋白存在强结合（-8.3至-9.2 kcal/mol）。
朱振妮|张东英|朱瑞红|唐子雄|李帅|贾春红|苏志文|潘亚楠|尹仁丽|吴凡|李静阿黛拉|邱荣亮
华南农业大学自然资源与环境学院，广东省岭南现代农业实验室，广东省农业与农村污染控制及环境安全重点实验室，广州510642，中国
摘要
双酚A（BPA）及其类似物广泛用于消费品中，这引发了人们对它们健康风险的担忧，尤其是在怀孕期间。本研究通过分析中国南方90名新生儿的首次尿液样本，调查了BPA及其20种替代物的母体-胎儿转移情况。超过95%的样本中含有2-11种双酚，证实了这些物质在母体和胎儿之间的转移以及新生儿之间的混合暴露现象。新兴的双酚类化合物——双(3-烯丙基-4-羟基苯基)砜（TGSA）和4-苄氧基苯基-4-羟基苯基砜（BPS-MPE）的检出频率很高，分别为73-88%，并且它们之间存在显著的相关性（r = 0.326–0.736，p < 0.05），表明它们可能有共同的暴露来源。值得注意的是，TGSA的暴露与医源性早产的风险增加有关（OR：7.90，95% CI：1.22–51.3）。TGSA是唯一一种胎盘转移效率超过1的双酚，表明它能够有效穿过胎盘，从而增加了胎儿的暴露风险。分子对接分析进一步显示，TGSA与关键的胎盘转运蛋白（如乳腺癌抵抗蛋白、血清素转运蛋白和叶酸受体α）具有很强的结合亲和力（-8.3至-9.2 kcal/mol），这可能破坏胎盘防御机制、血清素信号传导和叶酸转运，从而影响妊娠结局。鉴于TGSA在新生儿尿液中的高检出率及其对胎儿发育的潜在影响，需要更多关注双酚替代物及其生殖毒性。
引言
早产是指婴儿在妊娠37周之前出生，可分为自然早产和医源性早产（WHO，1977；Goldenberg等人，2008）。全球早产发生率可高达10.6%（Blencowe等人，2012；Chawanpaiboon等人，2019）。在中国，这一情况尤为严重，每年约有150万例早产发生（Deng等人，2021；Song等人，2022）。医源性早产约占所有早产的30-40%，指的是由于严重的母体或胎儿并发症而医学上决定的终止妊娠（Chen等人，2021）。早产儿在其一生中面临许多健康风险，包括发育迟缓、行为问题和神经发育障碍（Saigal和Doyle，2008）。事实上，早产是全球5岁以下儿童死亡的主要原因之一（Chawanpaiboon等人，2019；Deng等人，2021）。导致早产的因素是多方面的，其中一类内分泌干扰化学物质——双酚——被认为会增加孕妇和发育中胎儿的脆弱性（Ferguson等人，2013；Wang等人，2021）。
双酚是一类广泛用于日常消费品中的外源性雌激素，包括塑料、食品包装、热敏纸和医疗设备（Wang等人，2021；Guo等人，2023）。人类通过饮食、皮肤接触或吸入途径普遍暴露于双酚，这些物质在尿液、血清、母乳和羊水等多种生物样本中都能被检测到（Namat等人，2021）。据报道，怀孕期间接触双酚A（BPA）会对胎儿和新生儿的发育造成不可逆的影响，因此许多产品中已限制或禁止使用BPA（Basak等人，2020；Liang等人，2021）。然而，BPA的替代物，如双酚S（BPS）和其他结构类似物，也表现出类似的甚至更强的毒性，尤其是在雌激素和甲状腺激素活性方面（Rochester和Bolden，2015）。例如，动物研究表明，双(3-烯丙基-4-羟基苯基)砜（TGSA）会导致斑马鱼胚胎的发育异常（Bjornsdotter等人，2017），而4-苄氧基苯基-4-羟基苯基砜（BPS-MPE）会抑制雌激素受体活性（Pelch等人，2019）。因此，新型双酚在生殖健康方面的安全性仍然是一个重要的问题。
一项在羊模型中的毒代动力学研究报道，子宫内反复暴露于BPS会通过母体-胎盘转移在胎儿体内积累（Grandin等人，2018）。尽管多项流行病学研究提供了将母体双酚暴露与早产联系起来的证据，但结果并不一致（Cantonwine等人，2010；Aung等人，2019；Liang等人，2021）。现有研究的一个局限性在于它们主要依赖于监测母体尿液中的双酚水平（Cantonwine等人，2015），这可能无法全面反映胎儿的暴露程度及其后续影响。此外，大多数研究主要集中在BPA及其主要替代物的生殖风险上，而对新型双酚的影响仍知之甚少。这些知识空白突显了进一步研究新兴双酚化合物的生殖风险及其对胎儿健康潜在影响的必要性。
本研究旨在确定中国南方新生儿的首次尿液样本中是否存在BPA及其20种新型替代物。如果检测到这些物质，我们将进一步确定穿过胎盘屏障的主要双酚，并探讨它们与人口统计特征的潜在关联，包括早产的具体分类。据我们所知，这是首次研究新生儿首次尿液样本中双酚的存在情况。
化学物质和试剂
所研究的21种双酚化合物的理化性质和化学结构见表S1和图S1。这些化合物主要由两个羟基苯基功能团通过烷基桥或二氧化硫杂化连接而成，分子量范围为200至571。所有原始标准品、同位素内标和其他所用化学物质的纯度和供应商信息列在表S2中。
暴露水平
在中国南方90名新生儿的首次尿液样本中检测到了BPA及其20种新型替代物（表1和表S5），这为这些化合物的母体-胎儿转移提供了有力证据。总体而言，4.4%（4/90）的样本中检测到单一化合物的可定量水平，而95.6%（86/90）的样本中含有2-11种不同的双酚（图S3），表明新生儿之间存在广泛的混合暴露。BPS、TGSA、BPS-MPE和BPA的检出率最高
结论
本研究首次通过调查中国南方新生儿首次尿液样本中这些化合物的存在，证实了BPA及其新兴类似物的母体-胎儿转移。尽管在母婴食品容器中限制了BPA的使用，但它仍然是最普遍存在的双酚，新生儿首次尿液样本中的中位浓度为0.116 ng/mL。值得注意的是，新型双酚TGSA和BPS-MPE的检出率很高（73-88%），并且它们之间存在显著的相关性（r =
CRediT作者贡献声明
潘亚楠：撰写、审稿与编辑、监督。苏志文：研究、概念化。贾春红：研究。李帅：撰写、审稿与编辑、方法学。邱荣亮：监督、概念化。朱振妮：撰写——初稿、方法学、概念化。李静阿黛拉：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。吴凡：研究。尹仁丽：监督。唐子雄：撰写——审稿与编辑、正式分析。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
中国国家自然科学基金（42277427；42207490）、中国博士后科学基金（2024M750956）以及广州医科大学第三附属医院广州市科学技术局的重点实验室建设项目（2023A03J0381）为本研究提供了支持。
